Rôle de la Reptine in vivo dans la physiopathologie hépatique

Abstract

Les travaux antérieurs du laboratoire ont montré que la Reptine, une AAA+ ATPase, est surexprimée dans le carcinome hépatocellulaire où elle est nécessaire à la prolifération et la survie cellulaire. Il est connu que la Reptine joue un rôle crucial dans la stabilité de la kinase mTOR, mais son rôle physiopathologique in vivo reste inconnu. Les objectifs de ma thèse étaient d’étudier le rôle de la Reptine dans le métabolisme et la régénération hépatique grâce à un nouveau modèle murin d’invalidation hépato-spécifique de la Reptine (Reptin LKO). Nous avons montré que la Reptine régule la stabilité de la protéine mTOR in vivo, via son activité ATPase. De manière inattendue, la délétion ou l’inhibition pharmacologique de la Reptine induisent une inhibition de l’activité mTORC1 et une augmentation de l’activité mTORC2, associées à une inhibition de la lipogenèse et de la production de glucose hépatique. La délétion de la Reptine supprime complètement les phénotypes pathologiques associés au syndrome métabolique induit par un régime riche en graisses. Ainsi, l’inhibition de l’ATPase Reptine pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour le syndrome métabolique. Dans le modèle Reptin LKO, nous avons observé une perte progressive de l’invalidation de la Reptine associée à un phénomène de régénération hépatique. Nos résultats préliminaires suggèrent que la Reptine est nécessaire à la survie des hépatocytes et est requise pour la prolifération des hépatocytes durant la régénération hépatique après hépatectomie partielle. Pour conclure, l’ensemble de nos résultats suggèrent que la Reptine joue un rôle crucial dans l’homéostasie glucido-lipidique du foie, ainsi que dans la prolifération et la survie des hépatocytes.