Bases moléculaires de la physiopathologie de la voie de signalisation de la polarité planaire dépendante des protéines Gi

Abstract

La perte auditive est le trouble sensoriel le plus commun avec 40 % des personnes de plus de 65 ans affectées, entraînant, chez ces patients une dégradation de leur qualité de vie et un isolement sociale. Les principales causes sont le vieillissement ou l'exposition au bruit, mais les mutations génétiques sont aussi à l'origine de déficits auditifs. Parmi ces surdités, le Syndrome de Chudley McCullough (CMCS) est une maladie rare caractérisée par une surdité sévère et précoce associée à des anomalies cérébrales (Chudley et al., 1997). Récemment, des mutations du gène GPSM2 (G protein signaling modulator 2) ont été décrites comme étant responsables de cette pathologie sans que l'on en connaisse les mécanismes (Walsh et al., 2010). A l'aide d'un modèle d'étude murin de cette pathologie, nous avons identifié les bases moléculaires de la pathologie ainsi qu’une nouvelle fonction moléculaire pour Gpsm2 sur la modulation du cytosquelette d’actine. La perturbation de cette fonction affect à la fois la maturation des cellules auditives et la croissance des jeunes neurones, pouvant expliquer les surdités et l’hypoplasie du corps calleux décrits chez ces patients (Mauriac et al., 2017). De plus, nous avons identifié les partenaires de Gpsm2, les protéines Gαi, comme indispensables à la fonction auditive (Beer-Hammer et al., 2018). Au niveau moléculaire, nous avons découvert une nouvelle interaction de Gpsm2 avec une protéine essentielle à la maturation des cellules auditives et impliquées dans les surdités de type Usher, la Whirlin.Par conséquent, notre étude a permis de clarifier l’étiologie du CMCS et de montrer que sa complexité et son aspect multisyndromique sont dus au rôle multifonctionnel du complexe Gpsm2/G⍺i non seulement sur la dynamique de la tubuline dans des cellules en prolifération et en post-mitotiques (Ezan et al., 2013), mais aussi sur la dynamique d’actine (Mauriac et al., 2017).