Remodelage génomique des sarcomes pléomorphes : caractérisation transcriptomique et agressivité tumorale

Abstract

Les sarcomes pléomorphes sont des tumeurs mésenchymateuses rares caractérisées par de nombreux remaniements chromosomiques. Leur processus d’oncogenèse reste encore mal compris, aucune altération génétique motrice de l’initiation tumorale n’a pu être identifiée de façon récurrente et spécifique à ce jour. Les travaux que j’ai réalisés durant ma thèse avaient pour but de mieux comprendre la biologie de ces tumeurs, notamment les conséquences transcriptomiques de leur remodelage génomique.Nous avons caractérisé les transcrits de fusion exprimés dans ces tumeurs par séquençage haut-débit (RNA-seq). Ceci nous a amené à identifier l’expression de plusieurs transcrits chimériques impliquant le gène TRIO (5,1% des tumeurs). De plus, cette analyse ainsi que l’identification de variants exprimés nous ont permis d’identifier de fréquentes mutations de gènes suppresseurs de tumeurs tels qu’ATRX (16% des tumeurs) et plus généralement des membres du complexe SWI/SNF (47% des tumeurs). Les altérations de ce complexe majeur de remodelage de la chromatine sont associées à une plus grande instabilité génétique et à un phénotype plus agressif.Dans les sarcomes pléomorphes, l’instabilité génétique est liée à la progression tumorale via l’expression d’une signature transcriptomique pronostique. Cette signature, nommée CINSARC, est impliquée dans le contrôle de la mitose et de la ségrégation chromosomique. Nous avons voulu déterminer l’origine de cette expression via une étude intégrant la génomique et des mécanismes de régulation épigénétique, transcriptionnelle et post-transcriptionnelle. Si ces mécanismes ne semblent pas directement causals de l’expression de CINSARC, d’importantes modifications ont pu être mises en évidences. D’un point de vue clinique, nous avons démontré que l’expression de cette signature est un facteur pronostique universel de l’agressivité tumorale dans de nombreux types de cancers. De plus, CINSARC est un meilleur marqueur pronostique que le grade FNCLCC, actuel standard international d’évaluation du risque métastatique des sarcomes des tissus mous. Nous avons ainsi développé une méthode permettant une application clinique routinière de la signature CINSARC afin d’améliorer la prise en charge thérapeutique de ces tumeurs.