Maturation protéolytique par les proprotéines convertases (PCs) dans l'angiogenèse, l'oncogenèse et l'infection virale : identification et étude de deux substrats des PCs

Abstract

Les proprotéines convertases (PCs) sont des enzymes impliquées de nombreux processus pathologiques. Nous avons étudié deux substrats des PCs: l'apeline et la glycoprotéine B (gB) du virus d'Epstein Barr (EBV), et le rôle de cette maturation protéolytique dans la médiation de leurs fonctions. L'apeline est surexprimée dans plusieurs cancers dont le cancer colorectal (CCR), et nous avons montré que la furine, un membre des PCs, clive l’apeline. Pour déterminer le rôle de ce clivage dans le CCR métastatique, nous avons généré un mutant non clivable (apeline-DM). In vitro, ce mutant inhibe la croissance de cellules cancéreuses du côlonet ne les protège pas de l'apoptose, contrairement à l'apeline sauvage. In vivo, l'apeline-DM diminue drastiquement la croissance tumorale et la formation de métastases hépatiques chez la souris. Les mêmes résultats sont obtenus dans des modèles de souris déficientes pour l’apeline, démontrant l'intérêt d'utiliser l'apeline-DM ou des dérivés comme potentiels agents anticancéreux dans le traitement des CCR métastatiques. La gB du virus EBV, virus impliqué dans certains cancers lymphoïdes et épithéliaux chez l'homme, permet l'entrée du virus dans la cellule lors de l'infection. Nous avons montré que les PCs, et notamment la furine, clivent la gB. In vitro, l'induction de la protéine virale LMP1 augmente l'expression de la furine, qui se traduit par une augmentation de l'infection par EBV. Ces résultats suggèrent l'existence d'une boucle de régulation entre la furine et LMP1 permettant d'améliorer la propagation cellulaire du virus. L'utilisation d'inhibiteurs de l'activité des PCs permettrait donc de bloquer l'infection par EBV.