Sensibilisation à la douleur chez un modèle murin de troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité

Abstract

L’ADHD (Attention-deficit/hyperactivity disorder) est une maladie du développement caractérisée par l’impulsivité, l’hyperactivité, et l’inattention. Les voies neuronales impliquées dans ces déficits indiquent des dysfonctionnements dans les réseaux catécholaminergiques frontal-sous-corticaux, impliquant l'innervation dopaminergique et noradrénergique. Des études récentes ont mis en évidence une hypersensibilité à la douleur chez les patients ADHD et soulignent une possible comorbidité entre l’ADHD et la douleur. Cependant, les mécanismes et les circuits neuraux impliqués dans ces interactions sont inconnus. Afin de décrypter cette relation, nous avons généré un modèle ADHD de souris à P5 par une lésion néonatale des voies dopaminergiques centrales avec la 6-Hydroxydopamine (6-OHDA) et nous avons démontré la validité du modèle pour mimer le syndrome ADHD. Ensuite, nous avons analysé les comportements douloureux dans le modèle de souris 6-OHDA. Ces derniers présentent un abaissement des seuils de la douleur, ce qui suggère que l’ADHD induit une sensibilisation à la douleur (comorbidité ADHD-Douleur). Nous avons confirmé à l’aide d’enregistrements extracellulaires unitaires, que les modifications de la sensibilité à la douleur des souris 6-OHDA sont dues à une augmentation de l’excitabilité des neurones nociceptifs de la moelle épinière. Cette sensibilisation passe donc par une altération de l’intégration sensorielle dans la moelle épinière via la mise en jeu de contrôles descendants. La connectivité "cortex cingulaire antérieur (ACC) – insula postérieur (PI)" est la clé dans cette comorbidité ADHD-douleur, impliquée dans les fonctions exécutives, les émotions et elle envoie aussi des projections vers la corne dorsale de la moelle épinière. En effet, en combinant les analyses électrophysiologiques, optogénétiques et comportementales, nous avons démontré que les effets de l’ADHD sur la sensibilisation douloureuse passent par la mise en jeu de l’ACC et de la voie ACC – PI. En conclusion, nous montrons que les conditions ADHD induisent une hyperactivation des neurones nociceptifs de la moelle épinière et une hypersensibilité à la douleur. Nous suggérons également que le circuit ACC – PI pourrait déclencher un dysfonctionnement des neurones de la moelle épinière sur la douleur dans les conditions ADHD.