Contrôle qualité des mitochondries : rôles de l’autophagie, de la mitophagie et du protéasome

Abstract

La mitophagie, la dégradation sélective des mitochondries par autophagie, est impliquée dans l’élimination des mitochondries endommagées ou superflues et requiert des régulateurs et protéines spécifiques. Chez la levure, Atg32, localisée dans la membrane externe mitochondriale, interagit avec Atg8, et permet le recrutement des mitochondries et leur séquestration à l’intérieur des autophagosomes. Atg8 est conjuguée à de la phosphatidyléthanolamine et est ainsi ancrée aux membranes du phagophore et des autophagosomes. Chez la levure, plusieurs voies de synthèse de PE existent mais leur contribution dans l’autophagie et la mitophagie est inconnue. Dans le premier chapitre, nous avons étudié la contribution des différentes enzymes de synthèse de PE, dans l’induction de l’autophagie et la mitophagie et nous avons démontré que Psd1, la phosphatidylsérine décarboxylase mitochondriale, est impliquée dans la mitophagie seulement en condition de carence azotée alors que Psd2, localisée dans les membranes vacuolaires, endosomales et de l’appareil de Golgi, est nécessaire en phase stationnaire de croissance. Dans le second chapitre, la relation entre Atg32, la mitophagie et le protéasome a été étudiée. Nous avons démontré que l’activité du promoteur d’ATG32 et la quantité de protéine Atg32 exprimée sont inversement régulées. En phase stationnaire de croissance, l’inhibition du protéasome empêche la diminution de l’expression d’Atg32 et la mitophagie est stimulée. Nos données montrent ainsi que la quantité d’Atg32 est reliée à l’activité du protéasome et que cette protéine pourrait être ubiquitinylée. Dans le troisième chapitre, nous nous sommes intéressés au rôle potentiel de Dep1, un composant du complexe nucléaire Rpd3 d’histones déacétylases, dans la mitophagie. Dans nos conditions, Dep1 semble être mitochondriale et elle est impliquée dans la régulation de la mitophagie. BRMS1L (Breast Cancer Metastasis suppressor 1-like) est l’homologue de Dep1 chez les mammifères. Cette protéine possède un rôle anti-métastatique dans des lignées de cancer du sein. Nous avons trouvé que l’expression de BRMS1L augmente en présence de stimuli pro-mitophagie.