La douleur est une expérience désagréable qui fait partie de notre vie. Quand elle ne dure pas longtemps, elle est un signal d’alarme pour notre organisme. Cependant malheureusement, dans certaines conditions pathologiques, ...
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La douleur est une expérience désagréable qui fait partie de notre vie. Quand elle ne dure pas longtemps, elle est un signal d’alarme pour notre organisme. Cependant malheureusement, dans certaines conditions pathologiques, elle se prolonge dans le temps, elle devient alors chronique, intolérable, et nécessite un traitement qui ne suffit pas toujours à soulager le patient, un traitement qui dispose une efficacité limitée avec des effets secondaires indésirables non négligeables. Il est crucial alors d’améliorer nos connaissances sur les mécanismes enclenchés dans la transmission douloureuse pour développer des nouveaux outils thérapeutiques. Dans ce contexte, des études menées ces dernières années dans notre laboratoire ont indiqué que les neurones de la corne dorsale de la moelle épinière présentent des propriétés intrinsèques d’amplification des messages afférents douloureux qui reposent notamment sur des courants calciques via les canaux calciques de type L. Pour cela, le rôle de ces canaux L et plus particulièrement le rôle exact de chaque canal : Cav1.2 et Cav1.3, les deux seuls iso-formes des canaux L exprimés dans la corne dorsale de la moelle épinière, dans la sensibilisation douloureuse a été étudié dans la première partie de ce présent travail. Nous avons étudié chez le rat, in vivo, et en utilisant une approche computationnelle pour simuler l’activité neuronale, l’impact de ces courants Cav1.2 et Cav1.3, à la fois sur le phénomène de Wind-up, une forme de sensibilisation à court terme, et sur un modèle de neuropathie périphérie (SNL) caractérisé par une forme de sensibilisation à long terme. Nous avons pu montrer que la présence de Cav1.3 (mais pas de Cav1.2) est crucial pour l’expression du Wind-up quel que soit le contexte physiopathologique (contrôle/neuropathie), alors que la suppression de Cav1.2 (mais pas de Cav1.3) diminue significativement l’expression du comportement douloureux dans le contexte de neuropathie. D’autre part, il a été montré également dans notre laboratoire que les récepteurs métabotropiques de groupe I (mGluRs I), récepteurs du Glutamate, principal neurotransmetteur excitateur dans la transmission nociceptive, interagissent avec ces canaux L en modulant leur activité. Dans des conditions pathologiques telles que les conditions des douleurs inflammatoires le rôle de ces canaux L est controversé, et si l’interaction entre les mGluRs I et les canaux L est toujours présente dans ces conditions inflammatoires est mal connue. Nous avons décidé alors d’étudier dans la deuxième partie de ce travail le rôle de ces canaux L, et leur interaction avec les mGluRs I dans les conditions des douleurs inflammatoires. En utilisant des approches : l’électrophysiologie extracellulaire in vivo, pharmacologie, comportement, les injections intrathécales, et biologie moléculaire, nous avons montré que l’activation pharmacologique des mGluRs I augmente la transmission nociceptive et que cet effet nécessite l’activation des canaux calciques de type L dans les conditions contrôles. D'une façon inattendue, dans le contexte d’inflammation, nos résultats ont montré que l’activation des mGluRs I induit un effet totalement opposé anti-nociceptif et que cet effet est indépendant des canaux L. En plus, nous confirmons que le blocage des canaux L est sans effet dans le cas d’inflammation. D’autre part, nous avons montré que l’effet contradictoire dû à l’activation des mGluRs I passe par un renforcement de la transmission inhibitrice. En conclusion, nos résultats montrent l’intérêt de cibler les canaux calciques de type L et plus précisément le canal Cav1.2 dans le cadre des douleurs chroniques neuropathiques. De plus, nous montrons aussi que les mGluRs I pourraient être des bons candidats thérapeutiques dans le contexte inflammatoire.
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