Interactions protéines-molécules biotechnologiques originales : une approche intégrée de RMN et de modélisation moléculaire

Abstract

Ce travail de thèse PhD concerne l'application d'une approche intégrée pour obtenir une meilleure compréhension des mécanismes d'action de Akt et CXCR4, surexprimées dans différents cancers humains. Efforts récents dans le développement et l'évaluation biologique (activité antiproliférative) de petites entités moléculaires inhibitrices d’Akt, une sérine/thréonine protéine-kinase, ont conduit à l'identification de nouveaux inhibiteurs pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, conçus et préparés via une stratégie multi-étapes. Certains des composés synthétisés ont montré une activité contre les lignées cellulaires leucémiques testées (Jurkat, U266, K562, U937 et HL60) supérieure à celle de composé de référence A6730. En outre, des résultats préliminaires menés sur Akt puis sur le domaine de PH isolé d’Akt, ont montré que ils peuvent être considérés comme des inhibiteurs allostériques potentiels. La seconde partie des travaux concerne la conception et la synthèse de deux nouvelles séquences peptidiques contenant quelques acides aminés "disorder promoting" et une unité CPC. Les études CD, RMN et MD ont fait ressortir leur flexibilité et ont démontré leurs capacités à assumer des ensembles de conformations stabilisées par un réseau de liaisons hydrogène. Ensuite, nous avons étudié l'effet de la chaîne alkyle reliée sur la conformation des peptides. Des études de fluorescence et DLS ont été réalisées pour évaluer les CMC et la dimension des agrégats supramoléculaires. Les tests biologiques ont souligné que ces édifices moléculaires (peptides amphiphiles nommés, PAs) montrent ainsi des activités prometteuses, voire plus que la molécule de référence (AMD3100).