Le rôle des cellules microgliales dans le développement des circuits neuronaux

Abstract

Les cellules microgliales constituent la population de macrophages résidents du système nerveux central. De par leur appartenance au système immunitaire, elles furent longtemps considérées actives uniquement en conditions pathologiques. Au contraire, ces dernières décennies, elles sont apparues comme physiologiquement actives, notamment au cours de la période critique de formation du système nerveux central. Au cours du développement embryonnaire et postnatal, les neurones nouvellement générés migrent vers leur position définitive avant de développer leur arbre dendritique et axonal afin de former les connexions synaptiques à la base des réseaux nécessaires aux fonctions cérébrales. L'étude des microglies au cours de la période postnatale, a montré l'implication d'un mode de communication spécifique entre les neurones et la microglie, la voie Fractalkine/CX3CR1, dans la mise en place des cellules microgliales d'une part et dans le développement synaptique glutamatergique d'autre part. Cependant, l'importance de cette communication neurone-microglie pour le développement du système inhibiteur GABAergique est peu connue. Au cours de mon travail de thèse, je me suis intéressée au rôle de la voie de communication FractalKine/CX3CR1 dans la distribution des cellules microgliales et le développement postnatal du réseau GABAergique de l'Hippocampe. Nous avons ainsi montré que la suppression du récepteur microglial CX3CR1 induit une diminution du nombre de microglies dans la région CA3 de l'Hippocampe, dans une fenêtre temporelle précise entre 7 et 2 jours après la naissance. Cette diminution du nombre de microglies est corrélée avec une altération de l'activité de réseau au niveau de cette région. En effet, la fréquence des GDPs (Giant Depolarizing Potentials), une activité de réseau impliquée dans la formation et la maturation des synapses et spécifiquement générée en CA3, est diminuée à la fin de la première semaine postnatale. De plus, malgré l'absence de modification majeure de l'activité synaptique glutamatergique et GABAergique, les évènements postsynaptiques GABAergiques présentent une sous population d'évènements plus amples et des cinétiques légèrement plus rapides, pouvant suggérer une modification de la population d'interneurones mis en jeu. L'ensemble de mon travail de thèse met en évidence l'impact de la communication neurone-microglie par la voie Fractalkine/CX3CR1 sur le développement postnatal de l'Hippocampe Son absence affecte d'une part, la colonisation microgliale, et d'autre part, une activité de réseau caractéristique de l'Hippocampe, dans une fenêtre temporelle critique pour la mise en place des connexions synaptiques et la formation des réseaux neuronaux .