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dc.contributor.advisorGuichard, Gilles
dc.contributor.advisorDouat, Céline
dc.contributor.authorANTUNES, Stéphanie
dc.contributor.otherBarthélémy, Philippe
dc.contributor.otherGoossens, Pierre
dc.contributor.otherThourot, Julien
dc.date2015-12-16
dc.identifier.urihttp://www.theses.fr/2015BORD0304/abes
dc.identifier.nnt2015BORD0304
dc.description.abstractFace à l’émergence de pathogènes multi-résistants aux antibiotiques classiques, et au développement des armes biologiques, la découverte de nouveaux agents antimicrobiens reste un enjeu majeur de santé public. Dans ce contexte, la conception d’oligomères peptidomimétiques, capables de mimer le caractère amphiphile et la structure en hélice des peptides antimicrobiens naturels, effecteurs clés de l’immunité innée, offre d’intéressantes perspectives. Il a été établi que des foldamères à base d’urées amphipathiques, structurés en hélice-2,5, possédaient une forte activité bactéricide contre Bacillus anthracis, bactérie considérée comme une arme biologique potentielle. En vue d’optimiser l’activité anthracidale et la sélectivité in vitro de la première génération de composés, une étude relation structure-activité a été initiée en réalisant une série de modifications (i.e. séquence primaire, longueur et squelette de l’oligourée). Des oligomères originaux possédant des motifs isostères de type thiourée et guanidine ont ainsi été préparés en solution puis sur support solide. Des études conformationnelles approfondies soulignèrent que seule l’insertion de lien thiourée à proximité du dipôle négatif était bien tolérée par l’hélice-2,5. Parallèlement, les études in vivo ont montré une forte stabilité des oligourées avec une accumulation sélective dans le rein ainsi qu’une protection partielle des souris contre l’infection systémique par Bacillus anthracis. Enfin l’étude de l’interaction de ces oligourées avec des membranes lipidiques modèles a confirmé leur capacité à perturber les membranes et a mis en avant des mécanismes d’action différents selon le type de lipides utilisés.
dc.description.abstractEnThe increasing antibiotic resistance among pathogens and the emergence of biological weapons have highlighted the urgent need of new antimicrobial agents. In this context, the design of peptidomimetics as urea-based foldamers, capable of mimicking the amphiphilic character and conformation of natural antimicrobial peptides, key effector molecules of innate immunity, offers new prospects. It has been previously established that amphipathic oligourea 2.5-helices have a strong bactericidal activity against Bacillus anthracis, bacteria considered as a potential biological warfare agent. Based on these results and with the aim of optimizing the potency and selectivity in vitro of the first generation of compounds, a structure-activity relationship study was carried out by performing series of modifications on a lead compound (i.e. side-chain replacement, size and backbone modifications). Among them, new series oligomers incorporating isosteric substitutions such as thiourea and guanidine moieties were prepared in solution then on solid support. Interestingly, the conformational studies revealed that only the insertion of thiourea linkage near the negative end of the helix dipole was well-tolerated by the 2.5-helix. Concurrently, in vivo studies highlighted a strong stability of the lead oligourea with a selective accumulation in the kidneys as well as a partial protection of the mice after systemic infection by Bacillus anthracis. Finally, biophysical interaction studies of selected oligoureas with model membranes confirmed their capacity to disturb membranes and showed different mechanisms of action depending on the lipid composition.
dc.language.isofr
dc.subjectAgents antimicrobiens
dc.subjectOligourées hélicoïdales amphipathiques
dc.subjectFoldamères
dc.subjectBacillus anthracis
dc.subject.enAntimicrobial agents
dc.subject.enAmphipathic oligourea helices
dc.subject.enFoldamers
dc.subject.enBacillus anthracis
dc.titleAgents antimicrobiens innovants de type foldamère pour le contrôle de l'infection par des pathogènes du risque biologique : application à Bacillus anthracis
dc.title.enInnovative antimicrobial agents based on foldamers for the control of infection by pathogens of the biological risk : application to Bacillus anthracis
dc.typeThèses de doctorat
bordeaux.hal.laboratoriesChimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux)
bordeaux.type.institutionBordeaux
bordeaux.thesis.disciplineChimie organique
bordeaux.ecole.doctoraleÉcole doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde)
star.origin.linkhttps://www.theses.fr/2015BORD0304
dc.contributor.rapporteurAmblard, Muriel
dc.contributor.rapporteurDarbre, Tamis
bordeaux.COinSctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:journal&rft.title=Agents%20antimicrobiens%20innovants%20de%20type%20foldam%C3%A8re%20pour%20le%20contr%C3%B4le%20de%20l'infection%20par%20des%20pathog%C3%A8nes%20du%20risque%20biologique%2&rft.atitle=Agents%20antimicrobiens%20innovants%20de%20type%20foldam%C3%A8re%20pour%20le%20contr%C3%B4le%20de%20l'infection%20par%20des%20pathog%C3%A8nes%20du%20risque%20biologique%&rft.au=ANTUNES,%20Ste%CC%81phanie&rft.genre=unknown


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