Rôle de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque

Abstract

L’insuffisance cardiaque engendre un décès toutes les 7 minutes en France. Cependant, il n’existe aucun traitement pour l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEp) qui représente aujourd’hui 50% des cas d’insuffisance cardiaque et dont la prévalence augmente constamment avec le vieillissement de la population. Mieux comprendre l’étiologie et la physiopathologie de cette maladie est primordial pour découvrir des thérapies efficaces pour la prise en charge de cette maladie. L’objectif de cette thèse est d’explorer le rôle de la maladie des petits vaisseaux dans la physiopathologie de l’ICFEp. Plus précisément, nous nous sommes attachés (1) à mieux caractériser le phénotype des capillaires cardiaques chez des souris présentant une dysfonction diastolique, (2) à caractériser les conséquences d’une dysfonction endothéliale sur la structure et la fonction cardiaque et (3) à mieux appréhender les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l’intégrité endothéliale par la voie de signalisation Hedgehog (Hh).Nous avons démontré pour la première fois dans un modèle physiopathologique d’ICFEp que les mastocytes sont des acteurs cruciaux du développement de la maladie des microvaisseaux et de la dysfonction diastolique. Nous avons également établi qu’une dysfonction endothéliale caractérisée principalement par une augmentation de la perméabilité vasculaire peut induire une dysfonction diastolique en absence de tout autre facteur de risque cardiovasculaire. En outre, nous avons démontré que le ligand Desert Hedgehog maintient l’intégrité vasculaire en régulant la dégradation de la métalloprotéinase Adam17 dans les cellules endothéliales.L’ensemble de ces résultats démontrent le rôle crucial de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l’ICFEp, ainsi que le rôle majeur de Dhh et de la voie de signalisation Hh dans l’intégrité vasculaire notamment dans le cœur.