Etude des propriétés angiogéniques du système Wnt/Frizzled : implication du récepteur Frizzled 4 dans la morphogénèse artérielle

Abstract

De plus en plus d’études impliquent la signalisation Wnt/Frizzled (Wnt/Fzd) dans la formation des vaisseaux. La première partie de ce manuscrit démontre d’ailleurs que la signalisation Wnt, via son régulateur sFRP1 et un de ses ligands, Wnt4, potentialise les effets angiogéniques des cellules souches mésenchymateuses lors de l’angiogénèse. Le récepteur Frizzled4 (Fzd4), lui, est impliqué dans le développement vasculaire de la rétine puisque la délétion du gène fzd4 révèle une malformation du réseau vasculaire rétinien secondaire et tertiaire. Le but de ce travail a été d’étudier l’implication de Fzd4 dans la régulation de la morphogenèse vasculaire chez l’adulte. Il s’avère que Fzd4 présente un profil d’expression plutôt artériel, et que la délétion de ce gène empêche la formation d’un réseau artériel normal des organes périphériques. Des études in vitro réalisées sur des cellules vasculaires primaires ont mis en évidence plusieurs altérations de leurs propriétés angiogéniques. Cette étude a donc démontré un rôle central de Fzd4 dans la croissance vasculaire. Fzd4 régule les propriétés des cellules vasculaires mises en jeu dans l’angiogenèse, et régule la morphogenèse des ramifications vasculaires in vivo. Pour identifier et comprendre les mécanismes moléculaires induits par le récepteur Fzd4, une étude sur la protéine centrale du système Wnt/Fzd, l’isoforme Dishevelled (Dvl), et sur ses partenaires intracellulaires, a été initiée. Les premiers résultats suggèrent que les isoformes 1 et 3 de Dvl participent via Fzd4 à l’activation de la voie canonique nécessaire à la prolifération cellulaire. De plus, certains partenaires intracellulaires de Dvl3 ont pu être sélectionnés par une méthode de double hybride réalisée chez la levure.