Vectorisation du cisplatine via des nanoparticules à base de nucléolipides

Abstract

Le cisplatine est l’un des trois agents anticancéreux les plus utilisés en chimiothérapie contre les tumeurs solides. Cependant, les doses utilisées sont limitées par des effets secondaires importants et l’existence des résistances innées ou acquises vis-à-vis de cette drogue. Ce travail vise à augmenter l’index thérapeutique du cisplatine (réduire ses effets secondaires et augmenter son activité anti-tumorale). Pour cela des nanoparticules hautement chargées en cisplatine en couche par couche à base de nucléolipides ont été préparées. Les études physico-chimiques (TEM, DLS, XPS, microscopie à fluorescence, ICP-optique) ont révélé que les nanoparticules à double couche étaient plus stables en milieu biologique par rapport aux formulations en mono-couche. Les études biologiques réalisées sur deux lignées tumorales ovariennes (IGROV1 et SKOV3) ont montré que cette formulation améliore l’activité cytotoxique du cisplatine et inhibe le développement des résistances. L’étude du mécanisme d’action (internalisation, apoptose, génotoxicité, réplication de l’ADN) a confirmé que les nanoparticules à double couche augmentent le taux de cisplatine internalisé qui, une fois libéré dans les cellules, arrête la réplication de l’ADN et induit la mort cellulaire par apoptose. Aucune toxicité intrinsèque aux nano-objets n’est observée. Les études in vivo de ces nanoparticules à double couche après injection en intraveineuse de 5, 7 et 9 mg/Kg ont révélé que cette formulation augmente la dose maximale tolérée et présente une activité anti-tumorale vis-à-vis des lignées cellulaires PROb et GV1A1. Cette stratégie d’élaboration des nanoparticules en couche par couche de nucléolipides nous a permis d’insérer des PEG avec ou sans acide folique pour le ciblage et d’introduire une deuxième drogue lipophile, le paclitaxel. Les tests in vitro (cytotoxicité, internalisation) ont montré l’intérêt de ces modifications.