Spécificité du Type Cellulaire dans le Contrôle des Fonctions de Mémoire par les Récepteurs Cannabinoïdes CB1

Abstract

Le système endocannabinoïde est un important modulateur des fonctions physiologiques. Dans le cerveau, son contrôle s’exerce essentiellement par les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1). Les récepteurs CB1 sont abondamment exprimés sur les neurones excitateurs glutamatergiques et les interneurones inhibiteurs GABAergiques et leur stimulation inhibe la libération du glutamate et du GABA. Récemment, l’activité des récepteurs CB1 sur les astrocytes a été proposée comme facilitant la transmission excitatrice. Par ce contrôle général de la neurotransmission, l’activité des récepteurs CB1 induit différents phénomènes de plasticté synaptique associés aux processus de mémoire. Les récepteurs CB1 jouent un rôle complexe dans les fonctions de mémoire. En particulier, la stimulation exogène des récepteurs CB1 perturbe la mémoire de travail. D’autre part, la signalisation endogène des récepteurs CB1 est nécessaire à l’adaptation des réponses de peur apprises. Cependant, les mécanismes par lesquels les récepteurs CB1 régulent ces processus de mémoire n’ont été que peu analysés. L’objectif de ce travail fut de caractériser les mécanismes cellulaires par lesquels les récepteurs CB1 contrôlent la mémoire de travail et les réponses de peur apprises. Nous avons utilisé les modèles de mutation constitutive et conditionnelle des récepteurs CB1 chez la souris afin d’analyser les conséquences de la délétion de ces récepteurs sur des types cellulaires particuliers. Dans une première étude, nous avons montré que les cannabinoïdes exogènes tels que le Δ9-tetrahydocannabinol (THC, principal composé psychoactif du cannabis) induisent des déficits de mémoire de travail spatiale par la stimulation des récepteurs CB1 exprimés sur les astrocytes. Les cannabinoides induisent une forme de dépression à long-terme dans l’hippocampe dont plusieurs mécanismes cellulaires sont similaires à ceux supportant les déficits de mémoire mis en évidence par l’analyse comportementale. Ces résultats suggèrent que les cannabinoïdes altèrent la mémoire de travail spatiale par une modification de la plasticité synaptique de l’hippocampe induite par la stimulation des récepteurs CB1 astrogliaux. Dans une seconde étude, nous avons mis en évidence que les récepteurs CB1 localisés sur les neurones GABAergiques et glutamatergiques exercent un contrôle opposé sur le type de réponse élicité par un stimulus conditioné aversif. La ré-expression sélective des récepteurs CB1 dans l’amygdale des souris mutantes constitutives a permis de préciser l’implication de cette structure dans la régulation des réponses de peur conditionnées par les récepteurs CB1.L’ensemble de ces travaux indiquent que le système endocannabinoïde contrôle les fonctions de mémoire par une régulation de l’activité de cellules spécifiques dans le cerveau. L’implication des astrocytes dans les effets des cannabinoïdes sur la mémoire souligne l’importance de ces cellules dans les processus cognitifs et suggère que les récepteurs CB1 astrogliaux jouent un rôle dans d’autres fonctions cérébrales. Nos résulats révèlent également l’importance de l’évaluation de différents comportements dans le cadre des modèles expérimentaux d’adaptation à la peur.