Expression et fonction des présénilines vasculaires et exploration de l’hypothèse vasculaire de la Maladie d’Alzheimer

Abstract

Les présénilines PS1 et PS2 sont impliquées dans plusieurs fonctions cellulaires par l’intermédiaire de leur activité protéolytique ?-sécrétase qui clive de nombreux substrats y compris la protéine précurseur amyloïde (APP). Les mutations des présénilines, à l’origine des formes familiales de la maladie d’Alzheimer (MA), augmentent la production de peptides ß-amyloïde (Aß) qui s’accumulent dans le parenchyme cérébral et dans la paroi vasculaire, et affectent les signaux calciques de plusieurs types cellulaires. Le réseau vasculaire des patients atteints de la MA est affecté structurellement et fonctionnellement bien avant que ne se déclarent les troubles cognitifs. De plus, les pathologies cardiovasculaires sont des facteurs de risque majeurs pour les formes sporadiques de la MA. Comme les bases moléculaires de la vasculopathie liée à la MA ne sont pas établies, nous avons choisi les présénilines comme molécule cible dans le système vasculaire. Nous avons montré l’expression des présénilines et des protéines partenaires du complexe ?-sécrétase, Nicastrine, Aph-1 et Pen-2 dans les vaisseaux cérébraux et périphériques. L’ensemble génère une activité ?-sécrétase et la production de peptides Aß pathogènes dans les cellules musculaires lisses, soutenant l’hypothèse de l’origine vasculaire d’Aß dans la pathologie amyloïde. De plus, les mutations de PS1 dérégulent la signalisation calcique intracellulaire des artères cérébrales, en augmentant l’activité des canaux de libération du Ca2+ activés par l’IP3 (IP3R) et la recapture du Ca2+ par les pompes du réticulum sarco-endoplasmique Ca2+-ATPase (SERCA). La dérégulation de l’homéostasie calcique par les présénilines mutées pourrait avoir des conséquences sur la réactivité vasculaire des vaisseaux cérébraux. En conclusion, nous avons mis en évidence l’importance physiologique des présénilines dans le réseau vasculaire et l’ensemble de nos travaux permet de mieux comprendre comment les vaisseaux participent à l’apparition des symptômes cliniques de la MA que sont la surproduction d’Aß et l’hypoperfusion cérébrale.