Role du capteur de stress ischémique IRE1α dans la croissance du glioblastome

Abstract

Les glioblastomes (GBMs) sont les tumeurs cérébrales primaires les plus courantes chez l’adulte avec un pronostic fatal dans les douze mois suivant le diagnostic. De nouvelles avancées dans la connaissance de la pathologie moléculaire des GBMs et de leurs régulateurs clés sont indispensables à l’émergence de nouvelles pistes thérapeutiques. Inositol Requiring Enzyme 1 α (IRE1α) est une protéine résidente du réticulum endoplasmique (RE) agissant en tant que détecteur proximal de l’Unfolded Protein Response (UPR) en conditions physiologiques ou pathologiques. IRE1α est une enzyme bivalente possédant une activité Ser/Thr kinase et endoribonucléasique (RNase). Récemment, des mutations ponctuelles dans le gène ERN1/IRE1α ont été détectées dans les cancers chez l’homme, (en particulier dans les GBMs), et IRE1α a été proposé comme un régulateur majeur de la progression tumorale parmi les protéines kinases. Dans ce travail, nous avons montré que le blocage des deux activités Set/thr kinase et RNase dans les cellules U87-MG réprime fortement l’angiogenèse tumorale, la perfusion des vaisseaux et l’expression de facteurs pro-angiogéniques dans des modèles tumoraux de xénogreffes. Ce changement phénotypique est accompagné d’une réponse dite« d’échappement » des cellules tumorales. Celles-ci envahissent le tissu cérébral sain par migration de long des vaisseaux (mécanismes appelé co-option vasculaire). De plus, ce phénotype a été montré comme étant fonctionnellement associé au processus de transition mésenchymateuse. Par mutagenèse dirigée, nous avons montré qu’IRE1α module les processus d’angiogenèse et d’invasion par ces deux domaines catalytiques : l’activité Ser/Thr kinase d’IRE1α est essentielle pour l’angiogenèse alors que le domaine RNase d’IRE1α contrôle le phénotype invasif et co-opté. IRE1α est ainsi identifié comme un régulateur clé de la croissance du glioblastome, agissant au carrefour de signalisations majeures dans le contrôle de l’adaptation de la cellule tumorale à son micro-environnement.