Impact de l'inflammation à bas bruit associée à l'obésité sur l'établissement des troubles de l'humeur et de la cognition

Abstract

De nombreuses études menées chez l’homme ont montré que l’obésité est associée à un état inflammatoire chronique caractérisé par une augmentation de la sécrétion de nombreuses molécules dont la leptine et des cytokines inflammatoires comme le TNF-a et l’IL-6 (Clement et al., 2004). Des données récentes suggèrent que cette inflammation périphérique pourrait également présenter une composante au niveau cérébral se caractérisant notamment par une augmentation de l’expression de différentes cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-a, IL-1ß…) et de l’activation de leurs voies de signalisation intracellulaire (augmentation de l’activité c-Jun-N-terminal kinase et de NFkB)(De Souza et al., 2005). De plus, l’intensité de la situation inflammatoire semble être liée au degré d’obésité. Ainsi, il est possible de distinguer différentes situations d’obésité : une obésité modérée qui ne s’accompagne pas forcément de pathologies comorbides et une obésité morbide associée à différents types de complications comme des maladies cardio-vasculaires, de l’hypertension artérielle ou un diabète de type 2. L’obésité s’accompagne également d’une forte prévalence de troubles de l’humeur (anxiété, dépression) et de la cognition. Notre laboratoire a été un des pionniers dans l’étude de l’expression et de l’action des cytokines au niveau central et de leurs conséquences, tant comportementales que neurobiologiques. Cette relation entre système de l'immunité innée et cerveau a particulièrement été étudiée dans le cadre du comportement de maladie regroupant un ensemble de symptômes non spécifiques (fièvre, activations neuroendocriniennes, anorexie, anhédonie, repli sur soi, perte d’intérêt pour l’environnement…) observés chez les individus malades et pouvant être reproduits chez l’animal en réponse à l’injection d’un inducteur de cytokines tel que le lipopolysaccharide (LPS)(Dantzer, 2001). Dans le cas d’une exposition prolongée ou non régulée de l’activation du réseau de cytokines, le comportement de maladie peut laisser place à de véritables troubles de l’humeur et de la cognition associés à une chute des taux circulants de tryptophane, un acide aminé essentiel servant de précurseur et de facteur limitant à la synthèse de sérotonine. Il a été montré que l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme dégradant le tryptophane en réponse aux cytokines (Lestage et al., 2002; Moreau et al., 2005) est impliquée dans l’induction des symptômes de type dépressif observés notamment suite à production soutenue de cytokines et que cette action serait dépendante du catabolisme du tryptophane via la voie de la kynurenine (O'Connor et al., 2008). L’activation de l’IDO en situation inflammatoire aboutit à la production de dérivés neurotoxiques (3-OH-kynurénine, acide quinolinique) se comportant comme des agonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA (Taylor and Feng, 1991), au dépend de la production de sérotonine. Ainsi, l’activation de l’IDO par les cytokines pourrait jouer un rôle dans l’apparition de troubles cognitifs associés aux états inflammatoires via l’altération de la neurotransmission sérotoninergique et/ou glutamatergique. Ces mêmes mécanismes pourraient également sous-tendre le développement des troubles de l’humeur et de la cognition couramment observés chez les personnes obèses. L’ensemble des études réalisées dans ce travail de thèse a donc eu pour objectif général de déterminer chez la souris si l’inflammation chronique à bas bruit qui est associée à un état d’obésité entraînait le développement de troubles de l’humeur et de la cognition [...].