Synthèse de modèles dynamiques avec application aux réseaux métaboliques de levures hémiascomycètes

Abstract

La compréhension des organismes vivant a été une quête pendant longtemps. Depuisles premiers progrès des derniers siècles, nous sommes arrivés jusqu’au point où desquantités massives de données et d’information sont constamment générées. Bien que,jusqu’au présent la plupart du travail a été concentré sur la génération d’un catalogued’éléments biologiques, ce n’est pas que récemment qu’un effort coordonné pour découvrirles réseaux de relations entre ces parties a été constaté. Nous nous sommes intéressésà comprendre non pas seulement ces réseaux, mais aussi la façon dont, à partir de sesconnexions, émergent des fonctions biologiques.Ce travail se concentre sur la modélisation et l’exploitation d’un de ces réseaux :le métabolisme. Un réseau métabolique est un ensemble des réactions biochimiquesinterconnectées qui se produisent à l’intérieur, ou dans les proximité d’une cellulevivante. Une nouvelle méthode de découverte, ou de reconstruction des réseaux métaboliquesest proposée dans ce travail, avec une emphase particulière sur les organismeseucaryotes.Cette nouvelle méthode est divisée en deux parties : une nouvelle approche pour lamodélisation de la reconstruction basée sur l’instanciation des éléments d’un modèlesquelette existant, et une nouvelle méthode de réécriture d’association des gènes. Cetteméthode en deux parties permet des reconstructions qui vont au-delà de la capacitédes méthodes de l’état de l’art, permettant la reconstruction de modèles métaboliquesdes organismes eucaryotes, et fournissant une relation détaillée entre ses réactions etses gènes, des connaissances cruciales pour des applications biotechnologiques.Les méthodes de reconstruction développées dans ce travail, ont été complétéespar un workflow itératif d’édition, de vérification et d’amélioration du modèle. Ceworkflow a été implémenté dans un logiciel, appelé Pathtastic.Comme une étude de cas de la méthode développée et implémentée dans le présenttravail, le réseau métabolique de la levure oléagineuse Yarrowia lipolytica, connucomme contaminant alimentaire et utilisé pour la biorestauration et comme usinecellulaire, a été reconstruit. Une version préliminaire du modèle a été générée avecPathtastic, laquelle a été améliorée par curation manuelle, à travers d’un travail avecdes spécialistes dans le domaine de cette espèce. Les données expérimentales, obtenuesà partir de la littérature, ont été utilisées pour évaluer la qualité du modèle produit.La méthode de reconstruction chez les eucaryotes, et le modèle reconstruit deY. lipolytica peuvent être utiles pour les communautés scientifiques respectives, lepremier comme un pas vers une meilleure reconstruction automatique des réseauxmétaboliques, et le deuxième comme un soutien à la recherche, un outil pour desapplications biotechnologiques et comme un étalon-or pour les reconstructions futures.