Rôle du dérivé de la pregnénolone, l’AEF0117, dans la régulation de la signalisation CB1 impliquée dans les effets comportementaux du THC

Abstract

Le cannabis sativa est l'une des drogues les plus consommées dans le monde. Le THC, sa principale composante psychoactive, représente un facteur de risque de pathologies mentales, telles que le trouble de la consommation de cannabis, la dépendance et la psychose. Le THC a un effet biphasique, de fortes doses de THC provoquent une hypoactivité et une aversion, tandis que de faibles doses de THC provoquent une hyperactivité et une récompense. Le THC agit sur le récepteur aux cannabinoïdes de type 1 (CB1), dont la signalisation est biaisée avec différents transducteurs pouvant véhiculer une voie spécifique selon différentes conditions. Il a été prouvé que la signalisation biaisée est pertinente dans la découverte de médicaments et la compréhension de la signalisation CB1 est essentielle pour le développement de médicaments à base de cannabinoïdes. Même si il a été montré que différentes doses de THC entraînent des effets comportementaux, cellulaires et moléculaires différents, le lien entre ces phénomènes n'a jamais été étudié.En outre, il a été découvert que la pregnénolone (PREG) est un modulateur allostérique endogène biaisé du CB1, en étant un inhibiteur de signalisation spécifique du récepteur CB1 (CB1-SSi) et capable de bloquer des comportements induits par le THC. Comme la PREG est un précurseur de stéroïde, son administration à forte dose peut induire la production de stéroïdes, avec d'éventuels effets secondaires.Ainsi, dans un but thérapeutique, des composés CB1-SSi analogues à la PREG ont été synthétisés, ayant le même potentiel thérapeutique que la PREG, mais sans être métabolisés en stéroïdes. Le CB1-SSi étudié ici est le composé CB1-SSi leader, l’AEF0117.Le premier objectif de ce travail était de comprendre les voies de signalisation intracellulaires selon des doses faibles, moyennes et élevées de THC, conduisant à respectivement l'hyperlocomotion, l'asociabilité et l'hypolocomotion chez la souris.Le second objectif était de comprendre le mécanisme d'action de l’AEF0117 et sa capacité à bloquer les effets comportementaux et moléculaires du THC à faibles, moyennes et fortes doses.La thèse est divisée en cinq parties. L'introduction sert à préfacer les concepts du système endocannabinoïde, ainsi que l'abus de cannabis chez l'homme et les effets comportementaux du THC chez la souris, comme l'hyperlocomotion, l'asociabilité et l'hypolocomotion. L'état de l'art de la signalisation CB1 impliquant le système CB1 biaisé est décrit avec un accent particulier sur les inhibiteurs spécifiques de la signalisation CB1 (CB1-SSi), en particulier la pregnénolone endogène (PREG), et son analogue synthétique, l’AEF0117.L'article Zanese*, Tomaselli* et al, 2020 (publié dans J. Neurosci. Methods) porte sur la validation de la technique analytique à haut débit (AlphaLISA) de choix dans cette étude pour la détection de la phosphorylation des protéines dans les lysats de tissu cérébral.L'article de Tomaselli et al. (à soumettre) est consacré à l'étude de faible dose de THC qui provoque l'hyperlocomotion chez la souris. Les principales données ont révélé que le THC via CB1 recrute la voie de signalisation β-Arrestin1-PI3K-Akt-GSK3β, dans les zones du cerveau riches en CB1 et pertinentes pour l'activité locomotrice (NAc, Str, CB), qui conduit à l'hyperlocomotion. En outre, PREG et AEF0117 peuvent bloquer l'hyperlocomotion et les modifications de la signalisation CB1 induite par le THC.La troisième partie représente les études sur les effets du THC à des doses moyennes et élevées qui induisent respectivement un comportement asocial et une hypolocomotion. Chaque dose de THC induit des altérations spécifiques des voies de signalisation intracellulaires CB1 et le traitement avec l’AEF0117 réverse les deux comportements.La discussion générale aborde ensuite le rôle des voies CB1 spécifiques dans la dépendance et la psychose induites par le THC, et propose un mécanisme d'action pour les composés CB1-SSi, dont l’AEF0117.