Etude du rôle de la Cytolethal Distending Toxin dans la carcinogenèse digestive et la survie cellulaire

Abstract

L’homme est fréquemment exposé à des génotoxines bactériennes impliquées dans les cancers digestifs, comme la colibactine et la toxine CDT (Cytolethal Distending Toxin). Ces toxines endommagent l'ADN des cellules hôtes et constituent un facteur prédisposant au développement de cancers. Les Helicobacter entérohépatiques, tels que Helicobacter hepaticus et Helicobacter pullorum, sont associés à plusieurs maladies intestinales et hépatiques. Leur principal facteur de virulence est la toxine CDT. Nous avons étudié les mécanismes d'action de la génotoxine CDT dans l'activation des processus procancéreux et la survie cellulaire, en utilisant l'infection à Helicobacter hepaticus comme modèle. Nous avons démontré que le remodelage nucléaire induit par la sous-unité active CdtB de la CDT de Helicobacter implique la surexpression de l'oncoprotéine MAFB qui est ensuite associée à une forte localisation nucléaire et périnucléaire dans les noyaux distendus en réponse à la CDT/CdtB, ainsi qu’à la formation de gros lamellipodes, des extensions cellulaires connues pour être impliquées dans la migration cellulaire et la production de métastases. Nous avons également montré que le remodelage nucléaire induit par CDT/CdtB peut être associé à la formation de réticulum nucléoplasmique (NR) enrichi en particules ribonucléoprotéiques. Ces structures dynamiques et transitoires induites par la génotoxine pourraient correspondre à une passerelle privilégiée pour la synthèse d'ARNm sélectionnés, qui seraient préférentiellement transportés du noyau à travers les pores nucléaires et traduits à l'intérieur du NR. Le NR induit par la CDT (et aussi par la colibactine) pourrait permettre à la cellule de s'arrêter et de réparer les dommages à l'ADN causés par les génotoxines bactériennes afin de maintenir la survie cellulaire. L'identification à base de MicroArrays des gènes régulés par la CdtB a aussi montré une régulation de l'autophagie par cette toxine. Nous avons montré que la CdtB stimulait le flux autophagique et induisait une autophagie de survie suite aux dommages à l'ADN induits par la CDT/CdtB. Nous avons montré que la CDT/CdtB favorise la formation d'agrégats cytoplasmiques SQSTM1/P62 parfois profondément invaginés dans les noyaux distendus ainsi que des vésicules extra-cellulaires SQSTM1/P62-positives. La formation de NR suite aux dommages à l'ADN induits par la CDT est associée à l'induction de l'autophagie, qui joue un rôle de survie dans ce contexte. Les particules SQSTM1/P62 ont un rôle clé dans ces effets. Ces résultats offrent de nouvelles perspectives dans le contexte de la formation du NR et de la survie cellulaire en réponse aux dommages à l'ADN, une caractéristique commune à de nombreux cancers, qui apparaissent non seulement en réponse aux dommages à l'ADN induits par les thérapies mais aussi plus tôt en réponse aux bactéries génotoxiques. De nouvelles études sont nécessaires pour identifier les structures cytosoliques entourées et englouties par P62/SQSTM1 ainsi que pour déchiffrer le rôle de cette protéine cargo dans la survie des cellules dont l'ADN est endommagé et, plus particulièrement, son rôle dans la formation de NR à la lumière de sa fonction de protéine de liaison à l’ARN récemment démontrée. Les résultats issus de cette thèse confortent l’idée que les génotoxines bactériennes pourraient être à l’origine de cancers.