Étude du rôle de l'O-GlcNAcylation dans la physiopathologie du lupus érythémateux systémique
Langue
en
Thèses de doctorat
Date de soutenance
2022-12-14Spécialité
Microbiologie - immunologie
École doctorale
École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)Résumé
La voie de biosynthèse des hexosamines (HBP) est une voie métabolique clé, reliant la détection des nutriments à la glycosylation des protéines, en convertissant le glucose, la glutamine et les acides gras en UDP-Nacétyl ...Lire la suite >
La voie de biosynthèse des hexosamines (HBP) est une voie métabolique clé, reliant la détection des nutriments à la glycosylation des protéines, en convertissant le glucose, la glutamine et les acides gras en UDP-Nacétylglucosamine (UDP-GlcNAc), qui, une fois couplé aux protéines par l'enzyme O-GlcNAc transférase (OGT),résulte en une modification post-traductionnelle appelée O-GlcNAcylation. L’HBP a récemment été démontrée comme impliquée dans la régulation immunitaire. Cependant, son rôle dans l'auto-immunité n'a pas été complètement exploré. Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune sévère médiée par l’interféron de type I qui affecte principalement les femmes. La surexpression du gène OGT (lié à l'X) a été proposée comme contributeur à la physiopathologie du LES, mais le rôle précis de l'O-GlcNAcylation dans cette pathologie reste inconnu. Dans ce travail, nous avons quantifié les niveaux d’O-GlcNAcylation dans les leucocytes sanguins des patients atteints de LES et montrons une augmentation marquée de cette modification post-traductionnelle dans le LES actif dans deux sous-populations immunitaires, les monocytes non classiques et les cellules dendritiques plasmacytoïdes. Pour étudier la causalité et les mécanismes sous-jacents à cette observation, nous avons utilisé le modèle de souris Dnase1L3-/- de LES spontané et supprimé Ogt spécifiquement dans les cellules myéloïdes. Les souris OgtΔMyeDnase1L3-/- présentaient des phénotypes pathologiques exacerbés, en particulier la néphrite lupique. L'analyse de l’O-glycome des macrophages a révélé plusieurs effecteurs du LES, y compris VISTA, en tant que substrats possibles de l'OGT. Ensemble, nos résultats suggèrent l'O-GlcNAcylation comme un potentiel mécanisme de régulation induit pour atténuer l'inflammation des cellules myéloïdes du LES, ce qui pourrait avoir des implications plus larges pour l'auto-immunité et les maladies médiées par l'interféron de type I.< Réduire
Résumé en anglais
The Hexosamine Biosynthesis Pathway (HBP) is a key metabolic pathway that links nutrient sensing toprotein O-GlcNAcylation by converting glucose, glutamine, and fatty acids into UDP-N-acetylglucosamine (UDPGlcNAc).O-GlcNAc ...Lire la suite >
The Hexosamine Biosynthesis Pathway (HBP) is a key metabolic pathway that links nutrient sensing toprotein O-GlcNAcylation by converting glucose, glutamine, and fatty acids into UDP-N-acetylglucosamine (UDPGlcNAc).O-GlcNAc transferase (OGT) couples this high-energy amino sugar to substrate proteins on aserine/threonine residue. The HBP has emerged as a critical pathway in immune regulation. However, its role inautoimmunity has not been fully explored. Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a type I interferon-mediatedsevere auto-immune disease that primarily affects women. Overexpression of the X-linked gene OGT has been proposed to contribute to SLE pathophysiology, but the precise role of O-GlcNAcylation in this pathology remains unknown. Here, we have profiled O-GlcNAcylation levels in SLE patients’ blood leukocytes and show a markedupregulation of this pathway in active disease in two immune sub-populations, non-classical monocytes and plasmacytoid dendritic cells. To address causality and underlying mechanisms, we used the Dnase1L3-/- mouse model of spontaneous SLE and deleted Ogt specifically in myeloid cells. OgtDMyeDnase1L3-/- mice exhibitedexacerbated disease phenotypes, particularly lupus nephritis. Macrophage O-glycome analysis unraveled severaleffectors of SLE, including VISTA, as possible OGT substrates. Collectively, our results point to O-GlcNAcylationas a potential regulatory mechanism induced to alleviate myeloid-driven inflammation in SLE and might have wider implications for autoimmunity and interferon-mediated diseases.< Réduire
Mots clés
Voie de biosynthèse des hexosamines
O-GlcNAcylation
Lupus Erythémateux Systémique
Ogt
Immunométabolisme
Immunité innée
Mots clés en anglais
Hexosamine Biosynthetic Pathway
O-GlcNAcylation
Systemic Lupus Erythematosus
Ogt
Immunometabolism
Innate Immunity
Origine
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