Caractérisation structurale d’un système bactérien de dégradation des anticorps

Abstract

Les mycoplasmes sont à l'origine de plusieurs maladies chroniques chez les espèces animales et provoquent des infections telles que la pneumonie et des infections sexuellement transmissibles chez l'être humain. Ils ont développé des stratégies pour échapper à la réponse immunitaire de l'hôte, notamment via le système de dégradation des anticorps Mycoplasma Immunoglobulin Binding (MIB) - Mycoplasma Immunoglobulin Protease (MIP). Le domaine Fab de nombreux types d'immunoglobulines est reconnu par MIB. Cette interaction permet la dissociation anticorps-antigène et l'action ciblée de la sérine protéase MIP, qui clive le lien entre les domaines CH et VH de l'anticorps.Pour comprendre le mécanisme moléculaire de ce système, les structures du système de dégradation des anticorps MIB-MIP en complexe avec des anticorps à différents états du mécanisme ont été obtenues en utilisant la microscopie cryo-électronique à particules isolées.La structure a permis de comprendre l'architecture du complexe dans un mécanisme « d’étreinte de la mort » inédit. La structure montre que MIB interagit principalement avec la chaîne légère du Fab, ce qui entraîne un changement radical de la structure du site de liaison de l'antigène du Fab. Les régions déterminant la complémentarité des domaines VL et VH sont séparées, ce qui entraîne la dissociation du complexe antigène-anticorps. Cette rupture du paratope permet le recrutement de MIP qui interagit avec la chaîne lourde du Fab et contient une triade catalytique de sérine protéase qui est idéalement placée pour cliver cette chaîne. De plus, des expériences de résonance de plasmons de surface ont mis en évidence le comportement inattendu de MIB qui est la première protéine identifiée qui dissocie activement divers complexes immuns.La résolution de ces structures cryoEM révèle la base moléculaire du mécanisme de liaison, de dissociation et de dégradation de l'anticorps et permet de mieux comprendre le système MIB-MIP. MIB et MIP apparaissent comme de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre le mécanisme d'évasion immunitaire des mycoplasmes.