Implication des collagènes et de leur récepteur à domaine discoïdine DDR1 dans le développement des cancers du rein adultes et pédiatriques

Abstract

Chez l’adulte, les cancers du rein ou carcinomes rénaux (RCC) comptent parmi les 20 cancers les plus diagnostiqués. Chez les enfants, les cancers du rein (constitués à 90% par des tumeurs de, Wilms (WT)) constituent la 3ème tumeur solide diagnostiquée. En l’absence de métastases le taux global de guérison est bon. Malgré cela, l’arsenal thérapeutique des RCC ou des WT est confronté à l’augmentation des résistances, à un manque d’efficacité ou provoque de lourds effets indésirables impactant la qualité de vie des patients (cancers secondaires, pathologies cardiaques etc.). L’absence de biomarqueurs dans ces cancers retarde et complique le diagnostic de ces tumeurs. Le développement et la progression tumorale dépendent des interactions entre les cellules cancéreuses et leur microenvironnement. Ce dernier est constitué d’un élément non cellulaire, la matrice extracellulaire (MEC) et d’éléments cellulaires (fibroblastes, cellules immunitaires, adipocytes etc.) détournés au profit de la tumeur et favorisant sa progression. Mon projet de thèse s’est porté sur l’effet de la MEC et de ses récepteurs cellulaires sur le développement des cancers du rein adultes et pédiatriques. Le 1ier projet a consisté à évaluer l’impact de composants de la MEC (Collagène I, Fibronectine 1 et Matrigel) sur les caractéristiques phénotypiques de 3 lignées cellulaires de RCC (Renca, 786-O, Caki-2). Cette étude a permis de mettre en évidence que le collagène I est le principal modulateur du devenir des cellules de RCC favorisant la migration et l’invasion cellulaire, importantes pour la dissémination métastatique. Par la suite, l’utilisation des lignées Renca et 786-O a permis d’étudier le rôle du récepteur aux collagènes, DDR1, dans le développement des RCC. Ces cellules ont été modifiées d’une part pour surexprimer le récepteur (DDR1) ou une forme dominante négative (DDR1DN) et d’autre part pour inactiver son expression (DDR1 KO). L’utilisation de techniques 2D et 3D (sphéroïdes) a révélé un rôle antitumoral de DDR1, inhibant le développement tumoral in vitro et in vivo lorsqu’il est surexprimé. Etonnamment, l’inactivation du récepteur n’a aucun effet in vitro mais induit une forte inhibition du développement tumoral in vivo suggérant des modifications d’interactions entre la tumeur et son microenvironnement. Le 2ème projet s’est intéressé au rôle de DDR1 dans le développement des WT. Une étude protéomique à partir des contingents prétumoraux et tumoraux a mis en évidence une forte dérégulation de l’expression des collagènes dans les tumeurs ainsi que des modifications de la signalisation intracellulaire liée aux intégrines et aux autres récepteurs de la MEC. La lignée tumorale pédiatrique WT-CLS1 a été modifiée pour surexprimer différents niveaux de DDR1 (DDR1-1 et DDR1- 2) ou pour inactiver son expression (DDR1 KO). L’utilisation de sphéroïdes révèle que la surexpression de DDR1 induit un effet antitumoral in vitro en réduisant la croissance/le développement et la migration des sphéroïdes en présence de collagène I. En revanche, l’inactivation du récepteur in vitro ne diminuera que la migration cellulaire suggérant la présence d’autres acteurs (comme les intégrines) pouvant contrôler ces mécanismes en l’absence de DDR1. Ces résultats montrent que, dans les cellules tumorales des cancers du rein adultes et pédiatriques, la signalisation induite par le collagène I via son récepteur DDR1 doit être finement régulée afin de permettre un développement tumoral optimal. Ces deux projets apportent une meilleure compréhension des mécanismes de progression tumorale dans les cancers du rein et permettent l’identification de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles stratégies thérapeutiques.