Comment comprendre la spécificité tissulaire et l'implication du système immunitaire dans les métastases? D'une analyse conceptuelle du "seed and soil" à une caractérisation expérimentale des cellules myéloïdes suppressives dans un modèle murin de cancer du sein

Abstract

Notre compréhension actuelle du cancer bénéficie d’une reconnaissance croissante du rôle de l’environnement tissulaire sur la progression tumorale, tant localement au site initial qu’à l’échelle de l’organisme affecté par la dissémination. En effet le développement de tumeurs secondaires, ou métastases, qui sont responsables de la plupart des décès liés au cancer, fait intervenir de nombreux acteurs cellulaires et moléculaires de l’hôte. Nous nous intéressons plus particulièrement au phénomène de spécificité tissulaire des métastases (ou "organotropisme"), décrivant la sélectivité du site secondaire en fonction du type de tumeur primaire.Dans ce cadre, nous avons mené un projet de recherche interdisciplinaire en onco-immunologie conceptuelle et expérimentale, qui articule deux aspects :i) D’une part, une réflexion conceptuelle sur le façonnement historique de notre compréhension biologique des métastases, ainsi que sur l’implication complexe du système immunitaire ;ii) D’autre part, une approche expérimentale permettant de travailler sur la caractérisation de certains de ces acteurs immunitaires pro-métastatiques.Notre analyse historique vise à étudier l’héritage scientifique de l’analogie du "seed and soil" (ou "graine et terreau"), proposée à la fin du 19e siècle (Paget 1889) pour décrire la compatibilité entre cellules tumorales circulantes (le "seed“) et futurs sites métastatiques (le "soil"). Dès lors, les découvertes plus récentes de “niches pré-métastatiques" (établissement précoce d’un terrain favorable à la croissance tumorale secondaire par plusieurs facteurs résidents ou recrutés), et du rôle primordial du système immunitaire, permettent de raffiner la théorie et d’en extraire une appréciation plus exhaustive des facteurs promouvant la progression tumorale. Dans ce cadre, nous pensons que l'héritage et la pertinence durable de Paget sont à comprendre par un examen approfondi du "soil" à différents sites et stades de la progression tumorale, avec un accent particulier sur les caractéristiques "constitutives", la "prédisposition" de certains tissus et l'existence de loci "résistants".Expérimentalement, nous nous sommes particulièrement intéressés au rôle des cellules myéloïdes suppressives, qui s’accumulent dans certains cas au niveau de la tumeur primaire et du site métastatique, où elles exercent des fonctions immunosuppressives, pro-tumorales et pro-invasives. Il a s’agit de caractériser, dans un modèle murin de cancer mammaire à dissémination spécifiquement pulmonaire, leur dynamique de recrutement et leurs spécificités fonctionnelles. Nous avons identifié trois sous-ensembles distincts de cellules myéloïdes infiltrant les poumons, qui se sont accumulés tôt, de manière spécifique, et avec une cinétique différentielle. Leurs caractéristiques génétiques et fonctionnelles ouvrent la possibilité que certaines sous-populations dédiées puissent participer activement à la préparation de la niche pré-métastatique, jouant ainsi le rôle de " fertilisants " du sol pour l'attraction et la croissance des "graines" métastatiques.Dans l'ensemble, nous avons cherché à décrire comment la causalité des métastases et leur spécificité tissulaire sont étroitement liées au contexte spatio-temporel, avec d'importantes implications conceptuelles, biologiques et cliniques.