Rôle du récepteur CB1 cellulaire et subcellulaire dans les cellules D1-positives de l'hippocampe sur les processus de mémoire

Abstract

Via la modulation de l'activité neuronale par les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1), le système endocannabinoïde représente un système modulateur cérébral majeur contrôlant les fonctions de la mémoire. D'autre part, plusieurs rapports soulignent le rôle crucial de la signalisation de la dopamine hippocampique dans la régulation des processus liés à la mémoire. De plus, des preuves récentes suggèrent que les cellules hippocampiques exprimant des récepteurs de dopamine possèdent également des récepteurs CB1.Le travail présenté dans cette thèse vise à établir un lien fonctionnel entre les récepteurs CB1 et la signalisation dopaminergique dans la régulation des processus de mémoire liés à l'hippocampe, en mettant l'accent sur les mécanismes cellulaires et sous-cellulaires impliqués.Dans la première partie de la thèse, nous avons observé qu'une lignée de souris dépourvue de CB1 dans les cellules des récepteurs dopaminergiques de type 1 (D1-CB1-KO) présentait une déficience de la mémoire de reconnaissance des objets nouveaux à long terme (NOR) et, la réexpression virale de CB1 dans les cellules D1-positives de l'hippocampe des souris D1-CB1-KO a inversé la déficience NOR présente chez ces souris. En outre, nous avons mis en évidence une activation excessive des récepteurs GABAA de l'hippocampe et une altération de la potentialisation à long terme (LTP) in vivo dans la voie CA3-CA1 comme étant les principaux mécanismes cellulaires à l'origine des troubles de la mémoire chez les souris D1-CB1-KO. Nous avons ainsi fourni des preuves fonctionnelles de l'implication d'une petite sous-classe d'interneurones hippocampiques exprimant le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) dans la modulation de circuits hippocampiques spécifiques dans les processus de mémoire.La deuxième partie de la thèse s'est concentrée sur la localisation subcellulaire de l'activation des CB1 dans les cellules D1 positives. En effet, outre la régulation canonique de l'activité neuronale par le récepteur CB1 de la membrane plasmique, des preuves récentes suggèrent l'implication du récepteur CB1 mitochondrial (mtCB1) dans la régulation des processus bioénergétiques qui ont un impact sur la transmission synaptique et les effets amnésiques des cannabinoïdes. Nous avons découvert que les récepteurs mtCB1 dans les neurones hippocampiques D1-positifs ne sont pas nécessaires pour la régulation physiologique de la formation de la mémoire en soi, mais que leur activation est nécessaire pour les troubles de la mémoire induits par le THC. En recherchant la signalisation intracellulaire et intra-mitochondriale de la protéine G impliquée dans ce processus, nous avons développé une nouvelle stratégie chimiogénétique qui module spécifiquement la signalisation mitochondriale de la protéine G et nous avons observé sa contribution dans l'activité mitochondriale du cerveau et les fonctions cognitives. Nous avons observé sa contribution à l'activité mitochondriale du cerveau et aux fonctions cognitives. L'activation chimiogénétique spécifique de la signalisation mitochondriale de la protéine G entraîne une augmentation de la respiration mitochondriale qui, à son tour, résout l'effet amnésique induit par le THC.Dans l'ensemble, les résultats de cette thèse indiquent les mécanismes reliant la diversité des récepteurs CB1 cellulaires et subcellulaires dans les fonctions cérébrales supérieures, y compris l'apprentissage et la mémoire, et fournissent la base pour le développement de stratégies thérapeutiques plus sélectives et précises pour les troubles cognitifs.