Microbiome et inflammation pulmonaires et digestifs dans la mucoviscidose : Approches physiopathologiques et thérapeutiques

Abstract

L’étude du myco-microbiote et de l’inflammation est un élément clé de la compréhension physiopathologiques des atteintes respiratoires et intestinales de la mucoviscidose, mais également de l’évaluation de l’impact des traitements des patients, notamment par modulateurs de la protéine CFTR. Les objectifs de cette thèse étaient donc d’étudier les phénomènes de dysbiose et d’inflammation, pulmonaires et digestifs, dans la mucoviscidose et de mieux appréhender l’impact des modulateurs CFTR sur ces phénomènes.Nous avons ainsi pu préciser l’implication des différentes communautés microbiennes pulmonaires, et notamment fongiques, dans l’évolution de la fonction respiratoire des patients atteints de mucoviscidose. Pseudomonas aeruginosa, Achromobacter xylosoxidans, Stenotrophomonas maltophilia et Candida albicans ont été associés à une diminution significative de la fonction respiratoire des patients après deux ans d’évolution. Nous avons pu également montrer que la diversité microbienne pulmonaire, marqueur prédictif de l’évolution de la maladie, était améliorée chez les patients traités par lumacaftor/ivacaftor, mais que ces résultats étaient conditionnés par la non-colonisation à Pseudomonas à l’initiation du traitement.Au niveau intestinal, nous avons montré dans la mucoviscidose que la calprotectine fécale, biomarqueur de l’inflammation intestinale, était associée à des perturbations du microbiote intestinal. Afin d’étudier le lien de causalité, nous avons analysé in vitro la réponse inflammatoire de cellules épithéliales digestives (cellules CACO2) stimulées par différents surnageants de microbiote fécal d’enfants atteints de mucoviscidose avec inflammation intestinale. Cette réponse se traduisait par une augmentation de l’expression des gènes pro inflammatoire (TNFα, IL-8, COX2) et une diminution des gènes impliqués dans l’apoptose. Enfin, nous avons montré que les taux de calprotectine fécale diminuaient sous lumacaftor/ivacaftor, suggèrant que la modulation de la protéine CFTR par lumacaftor/ivacaftor peut aussi améliorer l’atteinte intestinale des patients.Des études longitudinales comprenant la coévolution du myco/microbiote et de l’inflammation, au niveau pulmonaire et intestinal, sont actuellement en cours et pourront permettre de préciser les liens entre myco/microbiote et inflammation, au sein de chaque tractus, mais également au sein de l’axe intestin-poumon.