Développement et caractérisation d’une nouvelle approche thérapeutique du syndrome de Down

Abstract

Le syndrome de Down (DS) est la cause génétique la plus fréquente de déficience intellectuelle (ID) due à la triplication complète ou partielle du chromosome 21 humain (HSA21). Bien que des nombreux progrès aient amélioré les conditions de vie des patients, l’ID les empêche de mener une vie normale. Malgré plusieurs études précliniques et cliniques en cours, aucune solution pharmacologique curative permettant d'améliorer l’ID n'est disponible. Les déficits de mémoire qui y sont associés sont dus une réduction du volume de l'hippocampe (HPC) et notamment des dysfonctionnements dans les transmissions GABAergiques et glutamatergiques. L'absence de traitements efficaces de l’ID chez les Down reflète l'urgence d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer un test translationnel.Le système endocannabinoïde (ECS) est impliqué dans les processus de mémoire et d'apprentissage. Récemment, il a été suggéré que l'altération de l’ECS, et notamment la surexpression et l'hyperactivation du récepteur cannabinoïde de type-1 (CB1), pourrait jouer un rôle majeur dans l'ID dans les modèles de souris DS. En effet, les souris trisomiques Ts65Dn âgées présentaient des niveaux élevés d'endocannabinoïde 2-AG dans le cerveau et de CB1 chez les souris Ts65Dn et TgDyrk1A. Confortant cette hypothèse, l'antagoniste CB1 rimonabant améliorait les déficits de mémoire chez ces souris. Par conséquent, ces données sur les modèles de souris DS suggérant l'implication de l’ECS dans les déficits cognitifs encourageaient une exploration plus approfondie de la dérégulation de l'activité CB1.Notre équipe a récemment découvert un système modulateur endogène impliquant le neurostéroïde pregnenolone (Preg) qui contrecarre l'activité de signalisation CB1 bloquant les effets toxiques et addictifs de l'agoniste CB1 exogène, le delta9-tétrahydrocannabinol (THC), fournissant ainsi une nouvelle cible thérapeutique pour les pathologies liées au CB1. Bien que la Preg présente un profil pharmacologique thérapeutique approprié, elle ne peut être utilisée comme médicament, principalement en raison de son métabolisme stéroïdien. C'est pourquoi des analogues synthétiques non métabolisables de la Preg (AEF) ont été développés en collaboration avec la biotech Aelis Farma et protégés par des brevets (n° WO2019162328A1 et WO2020127468A1). Les AEF conservent les propriétés pharmacologiques de la Preg contre le CB1 mais avec un profil thérapeutique amélioré et renforcé. En effet, les AEF ont une demi-vie accrue, ne sont pas métabolisés en hormones stéroïdiennes et ont une très bonne biodisponibilité après administration orale. L’AEF0217 a été étudié en tant que candidat leader pour le traitement de l’ID chez les souris DS.Les objectifs de cette thèse étaient:1) Identifier les bases neurobiologiques qui sous-tendent l'ID dans le DS;2) Valider un test translationnel pour l'évaluation de l'ID chez les Down et les souris trisomiques Ts65Dn;3) Proposer une solution thérapeutique pour l'ID dans le DS.Nos travaux ont confirmé le rôle clé de l’ECS dans l'ID chez les souris Ts65Dn. 1) Nous avons montré une surexpression du CB1 dans des régions et des populations cellulaires spécifiques de l’HPC dorsal et une diminution des niveaux de Preg et du gène Cyp11a1 codant pour l’enzyme de synthèse. La Preg restaurait la plasticité synaptique et les déficits de mémoire. L'inhibition de l'activité Erk1/2MAPK induite par le CB1 rétablissait les déficits de mémoire chez les souris Ts65Dn. 2) Nous avons validé la procédure du labyrinthe radial comme test translationnel pour évaluer l'ID chez les Down constituant les bases précliniques et cliniques d'une nouvelle approche thérapeutique. 3) l’AEF0217 restaurait les déficits cognitifs dans plusieurs tests cognitifs, y compris le test translationnel du labyrinthe radial chez les souris Ts65Dn.En conclusion, le profil thérapeutique de l’AEF0217 associé au test translationnel constitue des atouts prometteurs vers une application clinique.