Identification de gènes impliqués dans le Syndrome de Goldenhar ou Spectre Oculo-Auriculo-Vertébral

Abstract

Le syndrome de Goldenhar ou OAVS est une maladie du développement impliquant les deux premiers arcs branchiaux. Très hétérogène, elle est caractérisée par des anomalies des oreilles,des yeux et des vertèbres ainsi que par une microsomie hémifaciale. Des causes environnementales (exposition à l’Acide Rétinoïque (AR) durant la grossesse) et des causes génétiques (anomalies chromosomiques) ont été évoquées, mais aucun gène n’était directement associé à ce spectre. L’objectif de ce projet est donc d’identifier des gènes impliqués dans le spectre OAV. Des approches pangénomiques par séquençage nouvelle génération (exome,panels de gènes ciblés) ont été utilisées pour identifier des gènes candidats. L’identification de mutations dans MYT1 et l’inactivation transitoire de son l’homologue myt1a chez le poisson zèbre ont confirmé son rôle dans le développement cranio-facial et son implication dans l’OAVS. La validation fonctionnelle de ces mutations a été réalisée in vitro. Cible de la voie de l’Acide Rétinoïque (AR), MYT1 agit également comme répresseur des Récepteurs de l’AR permettant son rétrocontrôle négatif. Une approche toxicologique (traitements à l’AR de souris gestantes pendant une période clef du développement embryonnaire) a permis l’identification de protéines et de voies de signalisation dérégulées chez les embryons traités. L’étude de ces protéines modulées et notamment de celles déjà impliquées dans le développement cranio-facial tend à renforcer le lien entre AR et OAVS et offre des pistes intéressantes quant à l’identification de nouveaux gènes candidats pour ce syndrome, ces protéines pouvant être codées par des gènes potentiellement mutés chez des patients OAVS.