Validation d’une stratégie de prévention de la rechute basée sur l’extinction des effets incitatifs de la cocaïne

Abstract

L’addiction aux drogues d’abus se caractérise par une prise compulsive de drogue et par des épisodes récurrents de rechute après abstinence. Ces épisodes de rechute, parfois mortels, sont généralement précédés par un désir intense et irrépressible pour la drogue, appelé aussi craving. Bien que le rôle causal du craving dans la rechute reste encore à démontrer, la prévention du craving est devenue récemment un enjeu important des recherches clinique et préclinique. Chez l’homme l’amorçage du craving s’effectue après exposition ou réexposition à la drogue elle-même, à un stress, ou à des stimuli conditionnés à la prise de drogue. Chez l’animal, cet amorçage peut être modélisé par la reprise du comportement de recherche de drogue après arrêt du renforcement. Cette reprise peut être amorcée par les mêmes facteurs amorçant le craving chez l’homme, notamment par la réexposition à la drogue elle-même, ce qui suggère qu’elle exprime un état ressemblant au craving. Selon une hypothèse récente, l’amorçage du craving par la drogue serait dû à un conditionnement intéroceptif. Ce conditionnement se formerait au cours de l’acquisition où les animaux apprendraient à associer les stimuli intéroceptifs périphériques de la drogue avec la disponibilité du renforcement. Après arrêt du renforcement, la réexposition à ces stimuli intéroceptifs conditionnés provoquerait la reprise de la recherche de drogue en signalant (faussement) aux animaux le retour du renforcement. Cette hypothèse a permis le développement et la validation récente d’une stratégie anti-craving basée sur l’extinction de ces stimuli conditionnés de la cocaïne. Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but principal d’évaluer l’efficacité potentielle de cette stratégie à prévenir la rechute proprement dite, c’est-à-dire le retour aux niveaux de prise de cocaïne avant l’extinction. Ce travail a permis de démontrer : 1) qu’il est possible d’éteindre complètement l’amorçage du craving par la cocaïne chez l’animal ; 2) que cette extinction est accompagnée par une perte des réponses neuronales à la cocaïne dans les régions du cerveau causalement impliquées dans l’amorçage du craving (i.e., cortex préfrontal prélimbique et partie « core » du noyau accumbens); 3) mais que malgré nos attentes initiales, l’extinction complète et prolongée de l’amorçage du craving par la cocaïne n’a aucun effet préventif majeur sur la rechute, suggérant une dissociation entre craving et rechute, du moins chez l’animal ; enfin, 4) que cet échec relatif est dû en grande partie à l’existence d’une forme résiduelle de recherche de cocaïne résistante à l’extinction, fréquemment rapportée dans la littérature mais généralement ignorée. Cibler cette résistance à l’extinction afin de l’éradiquer devrait représenter un enjeu majeur pour la recherche future dans le domaine.