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Une nouvelle approche thérapeutique de la porphyrie érythropoïétique congénitale par déplétion martiale: Évaluation dans un modèle murin et deux patients atteints de maladie de Günther
| dc.rights.license | authentification | en_US |
| dc.contributor.advisor | GED, Cécile | |
| hal.structure.identifier | STMicroelectronics [Crolles] [ST-CROLLES] | |
| hal.structure.identifier | Biothérapies des maladies génétiques et cancers | |
| hal.structure.identifier | Université de Bordeaux [UB] | |
| hal.structure.identifier | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale [INSERM] | |
| dc.contributor.author | RICHARD, Emmanuel | |
| dc.date | 2020-10-07 | |
| dc.date.accessioned | 2021-01-20T13:01:24Z | |
| dc.date.available | 2021-01-20T13:01:24Z | |
| dc.identifier.uri | https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/25897 | |
| dc.description.abstract | La porphyrie érythropoïétique congénitale (PEC) est une maladie héréditaire du métabolisme de l’hème due à un déficit en uroporphyrinogène III synthase (UROS) conduisant à l’accumulation délétère de porphyrines dans la lignée érythroïde. Les manifestations cliniques sont dominées une photosensibilité cutanée d’évolution mutilante et une anémie hémolytique de sévérité variable. Les traitements sont essentiellement symptomatiques et la greffe de moelle osseuse allogénique est le seul traitement curatif des formes sévères en dépit d’une importante morbi-mortalité. Nous avons évalué une stratégie thérapeutique innovante par réduction de substrat en modulant l’expression de l’isoforme érythroïde de l’enzyme régulatrice (ALAS2) de la biosynthèse de l’hème dont l’expression est régulée par le fer intracellulaire. Nous démontrons une diminution de l’accumulation des porph! yrines dans des lignées cellulaires déficientes en UROS et des cultures de progéniteurs érythroïdes dérivés de CD34+ du sang périphérique de patient PEC après chélation martiale par défériprone. Dans une étude in vivo, nous avons observé une diminution dose-dépendante de l'accumulation des porphyrines érythrocytaires et urinaires ainsi qu’une réversion de la photosensibilité cutanée et de l’anémie hémolytique chez des souris PEC (UrosP248Q/P248Q) traitées avec la défériprone. Dans une étude clinique prospective chez deux patients PEC, la déplétion martiale par phlébotomie itérative a entraîné une diminution significative (>90%) de l’excrétion des porphyrines et la correction de l’hémolyse après 18 mois à 2 ans de traitement avec une excellente tolérance clinique. Une amélioration de la photosensibilité et de la qualité de vie ont été rapportés par les patients. Ces résultats ouvrent la voie au développement d’inhibiteurs pharmacologiques ciblant spécifiquement ALAS2 pour le traitement des porphyries érythropoïétiques. | |
| dc.description.abstractEn | Congenital erythropoietic porphyria (CEP) is an inborn error of heme synthesis resulting from uroporphyrinogen III synthase (UROS) deficiency and the accumulation of non-physiological porphyrin isomer I metabolites. Clinical features are heterogeneous among CEP patients but usually combine skin photosensitivity and chronic hemolytic anemia, whose severity relate to porphyrin overload. Therapeutic options are essentially symptomatic and unsatisfactory. One promising strategy to treat CEP is to reduce the erythroid production of porphyrins through substrate reduction therapy by inhibiting 5-aminolevulinate synthase 2 (ALAS2), the first and rate-limiting enzyme in the heme biosynthetic pathway. Taking advantage of the physiological iron-dependent post-transcriptional regulation of ALAS2, we evaluated whether iron chelation with deferiprone could decrease ALAS2 expression and subsequent porphyrin production in vitro and in vivo in a ! CEP murine model. Treatment of UROS-deficient erythroid cell lines and peripheral blood CD34+-derived erythroid cultures from a CEP patient with deferiprone inhibited iron-dependent protein ALAS2 and reduced porphyrin production. Furthermore, porphyrin accumulation progressively decreased in red blood cells and urine leading to the reversion of skin photosensitivity and hemolytic anemia in CEP mice (UrosP248Q/P248Q) treated with deferiprone. In a prospective clinical trial, we induced iron depletion in two CEP patients by iterative phlebotomy. We show that iron store depletion lead to a progressive drop of porphyrin excretion (>90%) and hemolysis leading to major clinical benefits as indicated by improved photosensitivity and quality of life. This therapeutic strategy may represents an efficient and well-tolerated treatment for CEPwith moderate phenotype and open the way to the development of specific inhibitory drugs targeting ALAS2 to treat erythropoietic porphyria in the! near future. | |
| dc.language.iso | FR | en_US |
| dc.subject | Porphyrie érythropoïétique congénitale | |
| dc.subject | Maladie de Günther | |
| dc.subject | Fer | |
| dc.subject | ALAS2 | |
| dc.subject | Hème. | |
| dc.subject.en | Congenital erythropoietic porphyria | |
| dc.subject.en | Günther disease | |
| dc.subject.en | Iron | |
| dc.subject.en | ALAS2 | |
| dc.subject.en | Heme. | |
| dc.title | Une nouvelle approche thérapeutique de la porphyrie érythropoïétique congénitale par déplétion martiale: Évaluation dans un modèle murin et deux patients atteints de maladie de Günther | |
| dc.title.en | Iron depletion as a new therapeutic approach for congenital erythropoietic porphyria: study in a murine model and two patients with Günther’s disease | |
| dc.type | Thèse d'exercice | en_US |
| dc.subject.hal | Sciences du Vivant [q-bio]/Médecine humaine et pathologie | en_US |
| bordeaux.type.institution | Université de Bordeaux | en_US |
| bordeaux.thesis.type | thèse d'exercice de médecine spécialisée | en_US |
| bordeaux.thesis.discipline | Biologie médicale | en_US |
| hal.export | false | |
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