Une nouvelle approche thérapeutique de la porphyrie érythropoïétique congénitale par déplétion martiale: Évaluation dans un modèle murin et deux patients atteints de maladie de Günther

Abstract

La porphyrie érythropoïétique congénitale (PEC) est une maladie héréditaire du métabolisme de l’hème due à un déficit en uroporphyrinogène III synthase (UROS) conduisant à l’accumulation délétère de porphyrines dans la lignée érythroïde. Les manifestations cliniques sont dominées une photosensibilité cutanée d’évolution mutilante et une anémie hémolytique de sévérité variable. Les traitements sont essentiellement symptomatiques et la greffe de moelle osseuse allogénique est le seul traitement curatif des formes sévères en dépit d’une importante morbi-mortalité. Nous avons évalué une stratégie thérapeutique innovante par réduction de substrat en modulant l’expression de l’isoforme érythroïde de l’enzyme régulatrice (ALAS2) de la biosynthèse de l’hème dont l’expression est régulée par le fer intracellulaire. Nous démontrons une diminution de l’accumulation des porph! yrines dans des lignées cellulaires déficientes en UROS et des cultures de progéniteurs érythroïdes dérivés de CD34+ du sang périphérique de patient PEC après chélation martiale par défériprone. Dans une étude in vivo, nous avons observé une diminution dose-dépendante de l'accumulation des porphyrines érythrocytaires et urinaires ainsi qu’une réversion de la photosensibilité cutanée et de l’anémie hémolytique chez des souris PEC (UrosP248Q/P248Q) traitées avec la défériprone. Dans une étude clinique prospective chez deux patients PEC, la déplétion martiale par phlébotomie itérative a entraîné une diminution significative (>90%) de l’excrétion des porphyrines et la correction de l’hémolyse après 18 mois à 2 ans de traitement avec une excellente tolérance clinique. Une amélioration de la photosensibilité et de la qualité de vie ont été rapportés par les patients. Ces résultats ouvrent la voie au développement d’inhibiteurs pharmacologiques ciblant spécifiquement ALAS2 pour le traitement des porphyries érythropoïétiques.