Rôle de la voie Hedgehog dans la physiopathologie de l’ischémie critique de membre inférieur et le maintien de l’intégrité endothéliale

Abstract

La prévalence du diabète et de l’ischémie critique chronique (ICC) est en constante augmentation. Ces pathologies demeurent incurables et souvent intriquées. Des résultats suggèrent que la signalisation Hedgehog (Hh) participe au maintien de l'intégrité des microvaisseaux, et une régulation négative de Desert Hh (Dhh) est associée aux facteurs de risque cardiovasculaires, tels que l'âge, le diabète et l'obésité.L’objectif principal de cette thèse était d’explorer les mécanismes physiopathologiques conduisant à l’ICC avec pour hypothèse que la protéine Dhh dérivée de l'endothélium est essentielle au maintien de l'intégrité vasculaire.Nous avons démontré que Sonic Hh (Shh) endogène ne favorise pas l'angiogenèse post-ischémie et que l'absence de Shh conduit à une inflammation tissulaire ischémique aberrante et à une angiogenèse transitoire accrue. Chez l’homme, l'ICC était associée à des capillaires dysfonctionnels plutôt qu'à une diminution de la densité capillaire et Dhh était exprimé dans les cellules endothéliales (CE). Chez la souris, une carence en Dhh induisait une activation des CE et une fuite capillaire en raison d'une altération des jonctions adhérentes. L'agoniste de la signalisation Dhh améliorait significativement la fonction des CE sans favoriser l'angiogenèse, ce qui améliorait par la suite la perfusion musculaire.Ainsi, la restauration de la fonction des CE conduit à une récupération significative de la perfusion et de la réparation musculaire dans un contexte d’ICC de membre. La voie Hh, et plus particulièrement Dhh, semble être une cible thérapeutique prometteuse pour prévenir le dysfonctionnement endothélial impliqué dans les pathologies vasculaires ischémiques.