L’absence de la protéine à multiple domaine PDZ a des conséquences sensorielles et cognitives

Abstract

La protéine contenant de multiples domaines PDZ (MPDZ ou MUPP1) est une protéine de polarité cytosolique avec treize domaines PDZ, présente à la fois à la jonction serrée des cellules épithéliales mais également aux synapses des neurones. Dans les deux systems (épithélial et neuronal), elle fonctionne comme une protéine d'échafaudage et participe au contrôle de la maturation et de la fonction de la cellule et des tissus. Des variations génétiques de MPDZ ont été associées à diverses pathologies, notamment l'hydrocéphalie congénitale avec anomalies cérébrales et oculaires (HYC2, OMIM #603785) ou la dépendance à l'alcool et aux sédatifs. Certains patients présentant des variants de MPDZ ont été diagnostiqués avec une perte auditive neurosensorielle et une légère déficience intellectuelle, mais ces aspects ont reçu peu d'attention. Notamment, alors que de nombreuses études rapportent différents aspects des caractéristiques du gène/de la protéine, il n'existe aucune étude des conséquences de la délétion précoce du gène dans l'oreille interne et le cerveau dans le même modèle génétique. Cette thèse s'attache à évaluer les conséquences structurelles et fonctionnelles d'une délétion conditionnelle précoce de MPDZ dans l'oreille interne et dans le cerveau d'une souris, dans l'espoir de mieux comprendre l'effet pléiotropique de la délétion sur les mécanismes du développement contrôlé par le gène. Nous avons généré deux modèles de souris: un avec une délétion dans l'oreille interne (MPDZear) et un avec une délétion dans le cerveau (MPDZbrain). Chez le mutant MPDZear j'ai évalué les conséquences de la perte de MPDZ à l'aide de tests auditifs et de tests d'équilibre vestibulaire, révélant des déficits dans les deux systèmes. Ensuite, j'ai identifié des deficits structurels dans les cellules ciliées auditives, à la fois dans leurs compartiments apical ainsi que synaptique. J'ai identifié une perturbation claire de la structure de la touffe cilaire, cohérente avec une réduction et une mauvaise localisation de certains marqueurs de la surface apicale, ainsi qu'une désorganisation de certains des composants synaptiques. Les corrélats fonctionnels ont confirmé une perturbation de l'absorption de FM1-43 au niveau du faisceau cilié et une augmentation anormale du Ca2+ associée à une efficacité réduite de l'exocytose de la cellule ciliée. Dans le mutant "cerveau", bien que nous n'ayons pas identifié de déficits anatomiques majeurs, nos données ont révélé des déficits, et notamment une diminution de l'inhibition des préimpulsions (PPI), typique d'une perturbation du déclenchement sensoriel. Dans l'ensemble, ces données identifient un certain nombre de perturbations épithéliales etsynaptiques dans l'oreille interne, à l'origine des déficits d'audition et d'équilibre de notremodèle, et montrent en outre des déficits spécifiques au cerveau qui pourraient participer au déficit sensoriel, mais qui sont également cohérents avec l'ID observée chez les patients.