Contribution spatio-temporelle de la dopamine dans l’exécution de mouvements dirigés vers un but chez le rat

Abstract

La capacité à produire des mouvements adaptés à notre environnement est cruciale dans notre vie quotidienne. Des années de recherche pour comprendre cette fonction capitale à notre survie ont ainsi placé la dopamine (DA) au centre des processus de sélection et d’exécution des mécanismes moteurs. Cette fonction capitale s’illustre clairement dans la maladie de Parkinson (MP), où la mort des neurones dopaminergiques induit des déficits moteurs marqués tels qu’une difficulté à initier les mouvements (akinésie) et leur ralentissement (bradykinésie). Cependant, les mécanismes neuronaux qui sous-tendent ses comportements moteurs, ainsi que la contribution spatio-temporelle de la DA dans ces processus ne sont pas totalement élucidés. Cette thèse a eu pour objectif d’apporter des réponses à ses questions fondamentales.Dans une première partie de mon projet, nous avons développé une tache motrice de type ‘reach-and-grasp’ dans laquelle les rats doivent appuyer avec leurs pattes sur le bon levier (gauche ou droit) suivant un stimulus auditif (son grave ou aigu), afin d’obtenir une récompense (sucrose 5%). Nous avons ensuite caractérisé ce comportement via l’utilisation d’approches lésionnelles irréversibles (acide iboténique) ou pharmacologiques réversibles (muscimol) associées à l’analyse des performances. Nos résultats montrent tout d’abord que les rats, bien que devenus experts suite à un apprentissage intensif utilisent toujours une stratégie d’exécution motrice ‘dirigée vers un but’. De plus, la réalisation optimale du mouvement dépendait de l’intégrité du cortex moteur et des structures de sortie des ganglions de la base, confirmant ainsi leur importance dans l’exécution de mouvements dextres dirigés vers un but. Cependant, ces régions, tout comme la région dorso-médiale du striatum (DMS), n’étaient pas indispensables pour la simple genèse du mouvement d’appui. A l’inverse, l’intégrité de la région dorso-latérale (DLS) était cruciale pour l’exécution d’un mouvement précis. Cette étude souligne ainsi le rôle clef du DLS dans la genèse des mouvements et questionne celui classiquement décrit du DMS (vs. du DLS) dans les mouvements dirigés vers un but.Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons étudié les conséquences du manque de DA sur l’exécution du mouvement. Pour cela, nous avons utilisé un modèle toxique de la MP via l’injection de 6-OHDA dans le striatum (STR) afin de caractériser le décours spatio-temporel de l’apparition des déficits moteurs. Nous avons tout d’abord montré en utilisant des senseurs à la DA que l’injection de 6-OHDA induit rapidement une diminution drastique de la libération de la DA striatale. Cependant, les déficits moteurs sont relativement modérés dans les minutes suivant l’injection. Ceux-ci ne sont par ailleurs présents que pour une déplétion dans le DLS (en opposition au DMS). Les symptômes s’aggravent dans les heures/jours suivant la lésion avec l’apparition d’une akinésie. Malgré cette sévérité, une amélioration des paramètres moteurs était possible. Ce temps de récupération était corrélé à l’étendue de la lésion, mais ne semble reposer sur une relocalisation fonctionnelle ou une récupération de la transmission dopaminergique. Pour mieux comprendre ces mécanismes de récupération, nous avons suivi l’évolution de l’activité calcique des neurones du STR chez des rats D1-cre et A2A-cre. Les résultats de cette deuxième étude questionnent l’importance de la dynamique temporelle de la transmission dopaminergique dans le contrôle du mouvement en temps réel. En revanche, ils semblent indiquer un rôle de la DA dans le maintien d’une activité neuronale essentielle pour l’exécution correcte du mouvement à une échelle de temps plus lente. Aussi, nos résultats illustrent les capacités de résilience du DLS face à l’absence de DA. La compréhension de ces mécanismes nécessitera des études complémentaires, mais pourrait apporter des idées novatrices pour développer de nouvelles pistes thérapeutiques.