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Étude du rôle de l'O-GlcNAcylation dans la physiopathologie du lupus érythémateux systémique
dc.contributor.advisor | Saleh, Maya | |
dc.contributor.advisor | Vidal, Silvia Marina | |
dc.contributor.author | GALLI, Gaël | |
dc.contributor.other | Vidal, Silvia Marina | |
dc.contributor.other | Guéry, Jean-Charles | |
dc.contributor.other | Pecqueur-Hellman, Claire | |
dc.contributor.other | Leibler-Romand, Claire | |
dc.date | 2022-12-14 | |
dc.identifier.uri | http://www.theses.fr/2022BORD0375/abes | |
dc.identifier.uri | ||
dc.identifier.nnt | 2022BORD0375 | |
dc.description.abstract | La voie de biosynthèse des hexosamines (HBP) est une voie métabolique clé, reliant la détection des nutriments à la glycosylation des protéines, en convertissant le glucose, la glutamine et les acides gras en UDP-Nacétylglucosamine (UDP-GlcNAc), qui, une fois couplé aux protéines par l'enzyme O-GlcNAc transférase (OGT),résulte en une modification post-traductionnelle appelée O-GlcNAcylation. L’HBP a récemment été démontrée comme impliquée dans la régulation immunitaire. Cependant, son rôle dans l'auto-immunité n'a pas été complètement exploré. Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune sévère médiée par l’interféron de type I qui affecte principalement les femmes. La surexpression du gène OGT (lié à l'X) a été proposée comme contributeur à la physiopathologie du LES, mais le rôle précis de l'O-GlcNAcylation dans cette pathologie reste inconnu. Dans ce travail, nous avons quantifié les niveaux d’O-GlcNAcylation dans les leucocytes sanguins des patients atteints de LES et montrons une augmentation marquée de cette modification post-traductionnelle dans le LES actif dans deux sous-populations immunitaires, les monocytes non classiques et les cellules dendritiques plasmacytoïdes. Pour étudier la causalité et les mécanismes sous-jacents à cette observation, nous avons utilisé le modèle de souris Dnase1L3-/- de LES spontané et supprimé Ogt spécifiquement dans les cellules myéloïdes. Les souris OgtΔMyeDnase1L3-/- présentaient des phénotypes pathologiques exacerbés, en particulier la néphrite lupique. L'analyse de l’O-glycome des macrophages a révélé plusieurs effecteurs du LES, y compris VISTA, en tant que substrats possibles de l'OGT. Ensemble, nos résultats suggèrent l'O-GlcNAcylation comme un potentiel mécanisme de régulation induit pour atténuer l'inflammation des cellules myéloïdes du LES, ce qui pourrait avoir des implications plus larges pour l'auto-immunité et les maladies médiées par l'interféron de type I. | |
dc.description.abstractEn | The Hexosamine Biosynthesis Pathway (HBP) is a key metabolic pathway that links nutrient sensing toprotein O-GlcNAcylation by converting glucose, glutamine, and fatty acids into UDP-N-acetylglucosamine (UDPGlcNAc).O-GlcNAc transferase (OGT) couples this high-energy amino sugar to substrate proteins on aserine/threonine residue. The HBP has emerged as a critical pathway in immune regulation. However, its role inautoimmunity has not been fully explored. Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a type I interferon-mediatedsevere auto-immune disease that primarily affects women. Overexpression of the X-linked gene OGT has been proposed to contribute to SLE pathophysiology, but the precise role of O-GlcNAcylation in this pathology remains unknown. Here, we have profiled O-GlcNAcylation levels in SLE patients’ blood leukocytes and show a markedupregulation of this pathway in active disease in two immune sub-populations, non-classical monocytes and plasmacytoid dendritic cells. To address causality and underlying mechanisms, we used the Dnase1L3-/- mouse model of spontaneous SLE and deleted Ogt specifically in myeloid cells. OgtDMyeDnase1L3-/- mice exhibitedexacerbated disease phenotypes, particularly lupus nephritis. Macrophage O-glycome analysis unraveled severaleffectors of SLE, including VISTA, as possible OGT substrates. Collectively, our results point to O-GlcNAcylationas a potential regulatory mechanism induced to alleviate myeloid-driven inflammation in SLE and might have wider implications for autoimmunity and interferon-mediated diseases. | |
dc.language.iso | en | |
dc.subject | Voie de biosynthèse des hexosamines | |
dc.subject | O-GlcNAcylation | |
dc.subject | Lupus Erythémateux Systémique | |
dc.subject | Ogt | |
dc.subject | Immunométabolisme | |
dc.subject | Immunité innée | |
dc.subject.en | Hexosamine Biosynthetic Pathway | |
dc.subject.en | O-GlcNAcylation | |
dc.subject.en | Systemic Lupus Erythematosus | |
dc.subject.en | Ogt | |
dc.subject.en | Immunometabolism | |
dc.subject.en | Innate Immunity | |
dc.title | Étude du rôle de l'O-GlcNAcylation dans la physiopathologie du lupus érythémateux systémique | |
dc.title.en | The role of O-GlcNAcylation in the pathophysiology of Systemic Lupus Erythematosus | |
dc.type | Thèses de doctorat | |
dc.contributor.jurypresident | Guéry, Jean-Charles | |
bordeaux.hal.laboratories | Composantes innées de la réponse immunitaire et différenciation (Bordeaux) | |
bordeaux.type.institution | Bordeaux | |
bordeaux.type.institution | McGill university (Montréal, Canada) | |
bordeaux.thesis.discipline | Microbiologie - immunologie | |
bordeaux.ecole.doctorale | École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) | |
bordeaux.team | Etude des interactions cellulaires dans la réponse lymphocytaire T | |
star.origin.link | https://www.theses.fr/2022BORD0375 | |
dc.contributor.rapporteur | Guéry, Jean-Charles | |
dc.contributor.rapporteur | Pecqueur-Hellman, Claire | |
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