Exploration du rôle de la DNAaseIL3 dans la méta-inflammation associée à l’obésité et le diabète de type 2

Abstract

L’obésité est un problème de santé mondial qui touche 13% de la population mondiale. Le développement du syndrome métabolique et les complications graves associées à l’obésité sont attribués à l’inflammation chronique de bas grade qui se produit dans les tissus métaboliques tels que le tissu adipeux viscéral (VAT). Récemment, il a été démontré que l’ADN du soi, qui s’accumule chez les personnes obèses, active de manière aberrante les réponses immunitaires innées et contribue à l’inflammation du tissu adipeux blanc. Alors que les désoxyribonucléases (DNASES), en particulier la DNASE1L3, régulent les niveaux d’ADN du soi, aucune étude n’a évalué leurs rôles et leurs régulations dans l’obésité.Objectif. Nous avons voulu définir le rôle de la DNASE1L3 dans la régulation du potentiel immuno-stimulateur de l’ADN du soi au cours de l’obésité et évaluer si sa dérégulation joue un rôle dans l’inflammation du VAT chez les sujets obèses.Méthodes. Des souris Dnase1l3-/- et des souris témoins ont été nourries avec un régime normal et un régime riche en graisses pendant 13 semaines. La prise pondérale et les paramètres métaboliques tels que la glycémie, la lipidémie et la fonction hépatique ont été évalués à intervalles réguliers. À la fin de l’étude, l’inflammation du VAT a été déterminée par cytométrie de flux et l’expansion du tissu adipeux et de la stéatose hépatique ont été quantifiés par histologie. Les niveaux d’ADN du soi circulant (totaux et associés aux microparticules (MPs)) ont été quantifiés dans le plasma des patients obèses et d’individus sains. Enfin, nous avons mesuré l’expression de la DNASE1L3 simultanément dans la plupart des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) humain, provenant d’individus obèses et sains, par hybridation in situ en fluorescence basée sur la cytométrie en flux (Flow-FISH). L’activité de la DNASE a été mesurée par diffusion radiale unique de l’enzyme (SRED) et en utilisant un nouveau test d’activité basé sur les propriétés intercalante de l’ADN de la molécule fluorescente PicoGreenTM.Résultats. En utilisant un modèle murin d’obésité induite par l’alimentation, nous avons montré que le déficit en Dnase1l3 i) augmente la prise de poids, ii) exacerbe le développement du syndrome métabolique, iii) accélère l’établissement de la stéatose hépatique, et iv) induit une augmentation des macrophages pro-inflammatoires infiltrant le WAT. Chez l’Homme, les niveaux d’ADN du soi circulant sont plus élevés chez les patients obèses et positivement corrélés à l’étendue/la gravité de l’obésité. Et, alors que l’expression de la DNASE1L3 est similaire dans les PBMC des patients obèses et des donneurs sains, l’activité DNASE globale est réduite dans l’obésité.Conclusion. Par conséquent, la DNASE1L3 joue un rôle important dans la régulation de l’inflammation et du syndrome métabolique associés à l’obésité in vivo. En outre, la fonction de la DNASE est altérée chez les personnes obèses, ce qui contribue probablement à l’altération des niveaux d’ADN du soi systémiques. Une étude plus approfondie des mécanismes d’action de la DNASE1L3 permettra de faire la lumière sur cette nouvelle boucle pathogène dans l’inflammation médiée par l’obésité et conduira au développement de nouveaux outils thérapeutiques essentiels pour les patients obèses.