Etude de l'importance génétique, moléculaire et physiologique du gène PHACTR1, récemment identifié comme central dans les pathologies vasculaires

Abstract

Introduction : Plusieurs études génomiques ont mis en évidence un variant intronique (rs9349379) de PHACTR-1 (Phosphate and Actine Regulator 1) dont la présence sous la forme de l’allèle A augmente le risque de développer une dysplasie fibromusculaire (FMD), une dissection artérielle cervicale (CAD) et une hypertension artérielle. Phactr-1 est connue comme étant régulatrice de la polymérisation de l’actine, son rôle dans la pathogène des maladies vasculaires n’est pas connue. Notre hypothèse était qu’une dysrégulation de l’actine pourrait expliquer en partie ces maladies vasculaires.Description : Nous avons construit un modèle murin en utilisant le système CrisprCas9 permettant d’induire après la naissance une délétion (KO) du gène codant pour PHACTR-1 de façon spécifique soit dans les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses ou les péricytes.Méthodes : L‘efficacité de la délétion a été contrôlée par RTqPCR et Western Blot. Les 3 types de souris étaient viables sans mortalité spontanée à 1 an. Résultats : Il n’y avait pas de différence morphologique (poids, taille) et de pression artérielle entre les KO et les souris contrôles quelque soit le type cellulaire délété de PHACTR-1. Nous avons analysé les principaux organes en histologie sans mettre en évidence d’anomalies. En immunohistochimie, l’analyse des filaments d’actines et autres filaments contractiles et structurels, dans la média de l’aorte (Fig. 1), la carotide et l’artère rénale ne montrait aucune anomalie. Nous avons souhaité challenger les structures vasculaires de ces animaux soit par perfusion de forte dose d’angiotensine II (1000 ng/kg/min) à la recherche de dissections artérielles (résultats en cours) soit en induisant une ischémie musculaire pour analyser l’angiogenèse. Les capacités d’angiogenèse et de régénération musculaire chez les animaux délétés pour PHACTR1 dans l’endothélium ou les péricytes étaient strictement normales. Conclusion : Phactr-1 ne semble pas directement impliqué dans la pathogenèse des maladies vasculaires de type FMD, CAD ou HTA.