Remodelage du métabolisme lipidique en ciblant PCSK9 comme nouvelle approche thérapeutique dans les cancers du foie

Abstract

La dérégulation du métabolisme énergétique, dont l'augmentation de la biosynthèse des lipides, est une caractéristique émergente de nombreux cancers, dont les cancers du foie adultes (le carcinome hépatocellulaire ou CHC) et pédiatriques (l'hépatoblastome ou HBL). Le CHC est la 3ème cause mondiale de décès par cancer. L'HBL est un cancer embryonnaire rare dont l'incidence augmente. L'analyse des données transcriptomiques disponibles montre une dérégulation de l'expression de gènes impliqués dans l'absorption et le métabolisme des lipides dans les deux cancers. Ainsi sont surexprimées PCSK9, pro-protéine convertase qui régule négativement le LDLR, et HMGCR, enzyme de la voie de synthèse de novo du cholestérol. Le rôle de PCSK9 dans le cancer du foie est peu connu. Aussi, l'objectif de mon projet est de remodeler le métabolisme des lipides autour de PCSK9 en utilisant des médicaments disponibles et surexprimer une enzyme impliquée dans la maturation de PCSK9, la méprine alpha (Mep1a) dont l’expression est augmentée dans les cancers du foie. Mes résultats montrent que le ciblage pharmacologique ou génique de PCSK9 diminue croissance et migration cellulaires et augmente la consommation d'O2. L’inhibition de l’expression génique de PCSK9 augmente les niveaux intracellulaires de certains lipides et perturbe l'axe p62/KEAP1/Nrf2 qui conduit à la ferroptose. Les effets anti-tumoraux de l’inhibition de PCSK9 ont été validés in vivo. J’ai aussi surexprimé Mep1a pour mimer le profil des tumeurs, ce qui induit une augmentation de protéines interagissant avec PCSK9 et un changement du métabolisme lipidique in vitro et in vivo. En conclusion mes résultats soulignent le rôle clé de PCSK9 dans le métabolisme lipidique et montre pour la première fois son implication dans le maintien de l'homéostasie redox cellulaire et la ferroptose. Ils ouvrent la voie au repositionnement de médicaments anti-PCSK9 pour traiter les cancers du foie avec un bénéfice thérapeutique réel.