Rôle des neurones inhibiteurs de projection à la somatostatine du cortex préfrontal médian dans le comportement de peur

Abstract

Les situations potentiellement dangereuses, telle que la rencontre avec un prédateur, ont conduit les mammifères à adopter un panel de réponses défensives, essentielles à la survie, qui ont été conservées au cours de l’évolution. Chez les humains, il existe diverses réactions de défense avec un haut niveau de complexité et de variabilité en fonction des individus et des situations. Au laboratoire, les études utilisant des modèles animaux se concentrent sur un panel réduit de ces réponses afin d’observer l’apprentissage de la peur et son expression. Quand la peur devient inadaptée, les individus peuvent développer divers troubles anxieux, connus pour être l’affection psychiatrique la plus répandue. Par conséquent, il est important pour les neurosciences modernes de mieux comprendre les circuits et mécanismes à l’origine de l’expression de la peur.De nombreuses recherches ont permis d’identifier les acteurs clefs de ces processus de peur : l’amygdale (AMG), le cortex préfrontal médian (mPFC) et la matière grise périaqueducale (PAG). Classiquement, on considère que le stockage de la mémoire de la peur et son expression dépend des neurones excitateurs alors que les interneurones (IN) sont supposés être seulement impliqués dans la modulation de l’activité de décharge des neurones excitateurs au niveau des circuits locaux. Parmi ces cellules inhibitrices, une sous-catégorie de neurones inhibiteurs a retenu tout particulièrement notre attention étant donné qu’ils peuvent connecter des régions cérébrales distantes : il s’agit des neurones inhibiteurs de projection.Au laboratoire, nous avons découvert une projection inhibitrice impliquant des neurones à la somatostatine (SST) du mPFC vers à la fois l’AMG et le PAG. Dans ce contexte, le présent travail a trois objectifs principaux. Premièrement, caractériser fonctionnellement à la fois les neurones SST locaux et de projections dans le mPFC ainsi que leurs terminaisons nerveuses. Deuxièmement, décrire l’anatomie des voies de projections inhibitrices mPFC-AMG et mPFC-PAG. Dernièrement, identifier le rôle fonctionnel de ces neurones SST de projection dans les comportements de peur en manipulant leur activité. Pour remplir ces objectifs, nous avons utilisé une combinaison de traçages anatomiques, d’enregistrements in vitro, et d’approches optogénétiques chez des animaux soumis à des tâches associatives aversives.Nos résultats suggèrent que ces projections SST inhibitrices contactent le PAG ventrolatéral, le PAG latéral, le PAG dorsolatéral caudal et l’AMG basolatérale. La manipulation sélective de la voie mPFC-PAG suggère que ces neurones sont actifs dans des conditions physiologiques de peur indicielle ou contextuelle et qu’ils exercent une action désinhibitrice envers les neurones excitateurs de sortie du PAG contrôlant l’expression du freezing. Parallèlement, la manipulation ciblée de la voie mPFC-AMG suggère que ces neurones sont également actifs dans des conditions physiologiques de peur indicielle et qu’ils inhibent les neurones excitateurs de la BLA, en charge des voies descendantes contrôlant l’expression du freezing.Ces neurones SST inhibiteurs de projections semblent être stratégiquement situés dans deux aires essentielles au circuit de la peur et pourraient être particulièrement appropriés pour réguler la sélection de neurones actifs et la fenêtre temporelle des signaux de sortie générés. Les résultats présentés ici suggèrent un rôle complémentaire de ces projections longues inhibitrices aux projections excitatrices déjà décrites provenant du mPFC, dirigées vers le PAG et l’AMG qui contrôlent l’expression de la peur. Ces nouvelles données apportent une compréhension fonctionnelle plus complète des mécanismes possibles sous-tendant les comportements de peur pathologique, associés aux divers désordres anxieux chez les humains.