La signalisation Hedgehog dans le maintien de la barrière hémato-encéphalique et la physiopathologie des troubles neurodégénératifs

Abstract

Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaques, sont des maladies chroniques progressives touchant le système nerveux central. La barrière hémato-encéphalique (BHE) joue un rôle critique dans la physiologie du système nerveux central et, de ce fait, sa perturbation participe à la pathogénèse des maladies neurodégénératives. Du fait de l’implication de la voie de signalisation Hedgehog (Hh) dans la régulation de la BHE, et de l’existence de résultats contradictoires dans la littérature, l’objectif de cette thèse est de revoir les mécanismes mis en jeu dans la régulation de l’intégrité de la BHE par les ligands de la voie Hh dans des conditions physiologiques et pathologiques (sclérose en plaque et maladie d’Alzheimer) chez l’adulte.Nous avons montré que Desert Hedgehog (Dhh), exprimé par les cellules endothéliales (CE), est nécessaire au maintien de l’intégrité de la BHE. De plus, nous avons montré que la perte de Dhh dans les CE et l’ouverture de la BHE qui s’ensuit suffisent à induire l’apparition de troubles cognitifs. De plus, nos résultats suggèrent que l’expression endothéliale de Dhh est réduite dans la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaquesPar ailleurs nous avons montré que dans la sclérose en plaque, une induction de l’expression de Sonic Hedgehog (Shh) dans les astrocytes participe à l’ouverture de la BHE. Ces résultats et d’autres nous ont finalement permis de montrer qu’en fonction de leur forme, les ligands de la voie Hh agissent différemment sur la BHE.Dans l’ensemble, ces résultats renforcent l’idée déjà existante que la voie de signalisation Hh constitue une cible d’intérêt dans la thérapeutique des maladies neurodégénératives, et apportent de nouvelles informations à prendre en compte dans l’élaboration de stratégies thérapeutiques.