Rôles physiologiques et pathologiques de la protéine précurseur amyloïde à la présynapse

Abstract

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui touche 47 millions de personnes dans le monde et représente le type de démence le plus répandu. L'étiologie de la maladie est inconnue mais les preuves génétiques de la forme familiale de la maladie indiquent que la protéine précurseur amyloïde (APP) joue un rôle clé dans la pathologie. L'APP est le substrat de la réaction protéolytique produisant des peptides Aβ qui composent les plaques amyloïdes, l'une des principales caractéristiques pathologiques du cerveau atteint de la MA. De plus, l'APP est exprimée de manière ubiquitaire par les neurones où elle interagit avec plusieurs protéines présynaptiques, mais le rôle de ces interactions est inconnu.Le but de ma thèse était d'étudier les fonctions physiologiques et pathologiques de l'APP liées à sa localisation présynaptique. D’abord, nous avons étudié les conséquences sur les mécanismes présynaptiques de la délétion génétique de la préséniline, la sous-unité catalytique de la γ-sécrétase, la protéase intramembranaire qui clive l'APP. Nous avons observé qu'en l'absence de préséniline, l'APP s'accumule dans les axones. En combinant l'optogénétique à l'électrophysiologie, nous avons évalué la transmission synaptique et la plasticité dans la région CA3 de l'hippocampe. La facilitation présynaptique, l'augmentation de la libération de vésicules synaptiques pendant la stimulation répétitive était réduite alors que la neurotransmission basale ne l'était pas. L'altération des mécanismes présynaptiques était due à l'accumulation d'APP Cter qui diminue l'abondance de synaptotagmine-7, une protéine essentielle à la facilitation. En utilisant une approche similaire, nous avons étudié les conséquences de la suppression génétique de l'APP elle-même et observé à nouveau une altération de la facilitation présynaptique. Dans leur ensemble, ces résultats démontrent l'importance de l'homéostasie de l’APP dans la plasticité présynaptique.J'ai ensuite étudié les altérations possibles de l'APP, en plus des peptides amyloïdes, dans le cerveau de la MA. J'ai découvert que l'APP s'accumule abondamment avec des protéines présynaptiques autour des plaques amyloïdes à noyau dense dans le cerveau humain atteint de la MA. De plus, le domaine Nter, mais pas le domaine Cter de l'APP, est enrichi dans le noyau des plaques amyloïdes révélant un rôle pathologique potentiel de l'APP Nter sécrété dans les plaques à noyau dense. L'analyse ultrastructurale des accumulations de l'APP révèle d'abondants corps multivesiculaires contenant des protéines des vésicules présynaptiques et une accumulation d'APP dans les autophagosomes. Enfin, nous avons observé qu'en dehors des accumulations APP, l’abondance des protéines présynaptiques étaient réduite, dans le neuropile de la couche moléculaire externe du gyrus denté. Dans l'ensemble, les données que j'ai collectées au cours de ma thèse soutiennent un rôle présynaptique de l'APP en physiologie et en pathologie dans la MA et mettent en évidence les accumulations d'APP comme un site pathologique où les protéines présynaptiques sont mal distribuées.