Rôle de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée

Abstract

L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEp) est une maladie chronique associée à une mortalité élevée. Les patients sont majoritairement des femmes âgées (>65 ans) hypertendues avec une prévalence élevée de comorbidités cardiovasculaires telles que l’obésité, le diabète de type 2, l’hypertension artérielle ou encore la fibrillation atriale. Le diagnostic de l’ICFEp est difficile à établir en raison d’un manque de critères spécifiques et il n’existe pas à ce jour de réel traitement ciblé permettant d’améliorer la qualité de vie, de réduire la mortalité ou la durée d’hospitalisation de ces patients. Malheureusement, les mécanismes moléculaires sous-jacents de cette maladie sont encore mal compris mais un nouveau paradigme a été proposé ces dernières années. Il suggère un rôle central de la dysfonction des cellules endothéliales cardiaques dans l’apparition de l’ICFEp. L'ubiquitine ligase E3 RING PDZRN3, est un médiateur de la voie Wnt non-canonique qui régule la morphogénèse vasculaire ainsi que l’intégrité des cellules endothéliales. Nos travaux ont eu pour objectif d’étudier les conséquences de l'activation de la signalisation endothéliale PDZRN3 sur la fonction cardiaque.Nous avons généré des souris transgéniques avec une surexpression spécifique de PDZRN3 dans les cellules endothéliales et inductible en post-natal (souris iEC-Pdzrn3). A partir de 3 mois, les souris iEC-Pdzrn3 présentent des paramètres hémodynamiques d’ICFEp avec une élévation significative de la pression diastolique par rapport à leurs contrôles. À 8 mois, les souris iEC-Pdzn3 ne présentent pas un phénotype cardiaque dit inflammatoire ni de signes de progression de fibrose. Cependant, en plus de signes de dysfonction diastolique, une perméabilité vasculaire accrue mise en évidence par une extravasation vasculaire d'albumine, de fibrinogène et d'immunoglobuline G associée à un œdème cardiaque ont été observés. De plus, la mise sous régime Western a exacerbé le phénotype inflammatoire et fibrotique des souris iEC-Pdzrn3 mais aussi de leurs contrôles sans aggraver le dysfonctionnement diastolique. Enfin, l'exploration cardiaque d’un modèle murin d’ICFEp basé sur les comorbidités obésité et diabète (souris Lprdb/db) a révélé une perméabilité vasculaire comparable à celle observée chez les souris iEC-Pdzrn3.Ces résultats mettent donc en évidence une relation de cause à effet entre le dysfonctionnement vasculaire et la physiopathologie de l’ICFEp.