Etude quantitative des aspects dynamiques et spatiaux du développement métastatique à l'aide de modèles mathématiques

Abstract

L'objet de cette thèse est l'étude du processus métastatique par la confrontation de données in vivo chez la souris avec des modèles mathématiques. Plus précisément, des données longitudinales sur la masse métastatique totale combinées à des données IRM fournissant des informations sur le nombre et la taille des macrométastases ont été confrontées à un modèle décrivant l'évolution de la distribution en tailles des métastases par une équation aux dérivées partielles de populations structurées. La théorie sous-jacente au modèle, décrivant le processus métastatique par des métastases initiées par quelques cellules et croissant indépendamment les unes des autres, s'est révélée incapable de décrire les distributions de tailles métastatiques observées à l'IRM, suggérant la présence de phénomènes non pris en compte dans la théorie \standard" du développement métastatique. Ces résultats nous ont conduit à proposer des hypothèses expliquant les différences de distributions métastatiques entre le modèle et les données. Ces hypothèses ont été étudiées expérimentalement par nos collaborateurs biologistes mais également in silico à l'aide de modèles d'équations aux dérivées partielles décrivant la croissance de plusieurs métastases pouvant interagir spatialement. Les résultats obtenus à l'aide de notre approche de modélisation suggèrent des interactions jouant un rôle important dans la dynamique métastatique, comme l'agrégation de germes métastatiques ou l'attraction de cellules métastatiques par des foyers métastatiques déja existants. Une partie de cette thèse est également dédiée à l'analyse mathématique et numérique du nouveau modèle spatial introduit pour l'étude quantitative précédemment évoquée. Ce modèle mécanique décrit notamment l'effet de la pression sur la prolifération des cellules tumorales. Des résultats de convergence de la méthode numérique utilisée sont présentés, ainsi qu'une confrontation du modèle à des données de croissance de métastases pulmonaires. Enfin, une partie traitant des interactions métastases-microenvironnement est également présentée. Des études récentes ont en effet montré que certaines cellules progénitrices de la lignée hématopoïétique ou encore certaines cellules immunitaires pourraient jouer un r^ole important dans le développement métastatique. Au cours de cette thèse, ce phénomène appelé niche prémétastatique a été étudié dans la littérature biologique puis modélisé mathématiquement afin de mieux comprendre le rôle de cette niche dans la dynamique métastatique.