Mises en forme pharmaceutiques du bleu de méthylène pour le traitement du paludisme : nanoformulations nucléolipidiques et formes orales adaptées

Abstract

Afin d’apporter une réponse efficace à l’émergence des résistances de Plasmodium falciparum aux dérivés d’artémisinine, plusieurs stratégies ont été proposées, parmi lesquelles l’ajout d’un troisième antipaludique aux bi-thérapies existantes. Le bleu de méthylène (BM) est un bon candidat dans cette nouvelle stratégie car il présente plusieurs avantages : l’accès à une matière active d’une pureté de grade pharmacopée, associé à un coût de production faible, une efficacité démontrée sur les souches plasmodiales multirésistantes, et une activité contre les gamétocytes responsables de la transmission du paludisme. Plusieurs études cliniques ont démontré l’efficacité du BM pour le traitement du paludisme, mais cette substance active n’a jamais fait l’objet de recherches approfondies en pharmacie galénique pour améliorer sa biodisponibilité et son activité antipaludique, réduire ses effets indésirables et améliorer son observance chez les patients. Nos travaux de recherche se sont concentrés sur deux orientations complémentaires : Dans le but d’améliorer la biodisponibilité du BM en solution, nous l’avons encapsulé à l’aide de nucléolipides (diC16dT et DOTAU), et avons réalisés des tests d’efficacité in vitro. Cette nanoformulation a protégé partiellement le BM contre la réduction et la photo-dégradation sans altérer son activité antipaludique sur deux souches (chloroquinosensibles et multirésistantes) de Plasmodium falciparum. Afin de proposer une forme orale optimisée, des comprimés gastro-résistants ont été développés. L’utilisation d’un procédé de granulation humide a permis d’obtenir un grain fortement dosé en BM, plus facilement manipulable, présentant de meilleures caractéristiques physico-chimiques, et permettant d’obtenir des comprimés homogènes avec une possibilité de variation de doses. L’enrobage par un pelliculage gastro-résistant proposé devrait permettre d’éviter l’effet émétisant du BM. Les formulations (nanoformulation et comprimés gastro-résistants) proposées devront faire l’objet d’études complémentaires afin de confirmer leurs intérêts et d’évaluer les possibilités de transposition d’échelle dans un cadre de bonnes pratiques de fabrication, pour des études cliniques envisagées dans le cadre d’un consortium international nouvellement créé autour du BM et du paludisme.