Contrôles distincts de la plasticité synaptique de l'hippocampe et de la mémoire par différentes populations de récepteurs CB1

Abstract

Le système endocannabinoïde est un système neuromodulateur majeur du cerveau. Ainsi, il contrôle la mémoire et l’apprentissage, et ce, principalement par l'intermédiaire des récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) qui régulent de manière fine les activités neuronales et gliales. Dans l’hippocampe, une communication bidirectionnelle entre neurones et astrocytes modèle la plasticité synaptique et le comportement. Il a été rapporté que les effets disruptifs des cannabinoïdes sur la plasticité synaptique et la mémoire de travail sont dépendants de récepteurs CB1 présents dans les astrocytes. Cependant, le rôle de ce récepteur dans la modulation physiologique des processus mnésiques n’est pas encore connu. De précédentes études ont également montré que les récepteurs CB1 exprimés dans les cellules hébergeant le récepteur dopaminergique D1 sont impliqués dans la modulation hippocampique de la mémoire associée aux évènements aversifs. Toutefois, leur implication dans la modulation de la formation de la mémoire associée à des évènements non aversifs ainsi que dans la plasticité synaptique sous-jacente reste encore inconnue. Dans cette thèse, mon objectif était d’identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels des populations distinctes de récepteurs CB1 dans des populations gliales et des régions cérébrales bien définies contribuent à la modulation physiologique de la plasticité synaptique, de l’apprentissage et de la mémoire. Pour ce faire, nous avons utilisé des souris mutantes conditionnelles dans lesquelles le récepteur CB1 a été rendu silencieux sélectivement dans les astrocytes ou dans les cellules exprimant le récepteur D1. En couplant ces modèles génétiques murins avec des approches comportementales, pharmacologiques et électrophysiologiques in vitro et in vivo, nous avons disséqué le rôle de ces populations de récepteurs CB1 dans la formation de la mémoire. Tout d’abord, nous avons montré que les récepteurs CB1 astrogliaux dans l’hippocampe contrôlaient la potentialisation à long terme (PLT) de la transmission synaptique CA3-CA1 et la mémoire de reconnaissance à long terme. En contrôlant, via la gliotransmission, la disponibilité effective de D-sérine aux récepteurs NMDA, les astrocytes sont des éléments importants contrôlant les interactions glie-neurones qui sous-tendent la plasticité synaptique et les fonctions mnésiques. Les données obtenues montrent que les récepteurs CB1 astrogliaux contrôlent la plasticité et la mémoire en régulant la disponibilité synaptique de la D-sérine aux récepteurs NMDA. Deuxièmement, nous avons montré que les récepteurs CB1 dans les cellules exprimant le récepteur D1 contrôlaient la consolidation, mais pas l’acquisition, de nouveau souvenirs et l’augmentation de la PLT induite par l’apprentissage. Ces résultats indiquent que des populations spécifiques de cellules exprimant le récepteur CB1 modulent ces processus de manière différentielle.En conclusion, ces travaux démontrent que le système endocannabinoïde dans les astrocytes est un important modulateur de l’apprentissage et de la mémoire alors que les récepteurs CB1 dans les cellules exprimant le récepteur D1 semblent importants pour des composantes spécifiques de la formation de la mémoire. Prise dans son ensemble, cette thèse apporte des preuves fonctionnelles quant à la régulation complexe de la mémoire de reconnaissance à long-terme par des populations distinctes de récepteurs CB1.