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Mécanismes de la leucémogenèse basophile induite par la translocation X;6 avec fusion MYB-GATA1
dc.contributor.advisor | Mahon, François-Xavier | |
dc.contributor.author | DUCASSOU, Stéphane | |
dc.contributor.other | Lippert, Eric | |
dc.contributor.other | Perel, Yves | |
dc.date | 2016-11-29 | |
dc.identifier.uri | http://www.theses.fr/2016BORD0170/abes | |
dc.identifier.uri | ||
dc.identifier.uri | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01511466 | |
dc.identifier.nnt | 2016BORD0170 | |
dc.description.abstract | La leucémie aiguë à basophile du Nourrisson est un sous-type rare de leucémie aiguë myéloïde.Notre équipe avait précédemment participé à la caractérisation moléculaire de la translocationrécurrente t(X;6)(p11;q23) générant un gène de fusion MYB-GATA1 chez les nourrissons desexe masculin. Pour mieux comprendre son rôle, le facteur de transcription MYB-GATA1résultant de cette fusion a été exprimé dans des cellules progénitrices de l’hématopoïèsehumaine, CD34+ avant xénogreffe chez des souris immunodéficientes. Les cellules exprimantMYB-GATA1 présentaient une augmentation de l’expression des marqueurs d’immaturité(CD34), des marqueurs de la lignée granuleuse (CD33, CD117) et des signes de différenciationbasophile (CD203c, FcƐRI). Des cellules de lignée UT-7 ont également montré descaractéristiques de différenciation basophile après transduction par MYB-GATA1. Une analysetranscriptomique a permis de mettre en évidence 9 gènes dérégulés à la fois par la présence deMYB-GATA1 et par la différenciation basophile. L’augmentation de l’expression de 3 de cesgènes (CCL23, IL1RL1 et NTRK1) a été confirmée en RT-PCRq dans des cellules CD34+transduites avec MYB-GATA1. L’IL-33 (Interleukine 33) et le NGF (Nerve Growth Factor),les ligands respectifs de IL1RL1 et NTRK1, augmentent la différenciation basophile de cellulesUT-7 exprimant MYB-GATA1, démontrant l’importance de ces voies de signalisation dans ladifférenciation basophiles de cellules leucémiques et de cellules primaires de l’hématopoïèsehumaine CD34+. Enfin une expérience utilisant la luciférase a confirmé que MYB et MYBGATA1augmentaient l’activité des facteurs de transcription NTRK1 et IL1RL1 conduisant àl’acquisition de caractéristiques basophiles. Nos résultats soulignent ainsi l’importance desrécepteurs à l’IL-33 et au NGF dans la différenciation basophile des cellules normales etleucémiques. | |
dc.description.abstractEn | Acute basophilic leukaemia (ABL) is a rare subtype of acute myeloblastic leukaemia. Wepreviously described a recurrent t(X;6)(p11;q23) translocation generating a MYB-GATA1fusion gene in male infants with ABL. To better understand its role, the chimeric MYB-GATA1transcription factor was expressed in CD34-positive hematopoietic progenitors which weretransplanted into immunodeficient mice. Cells expressing MYB-GATA1 showed increasedexpression of markers of immaturity (CD34), of granulocytic lineage (CD33, CD117) and ofbasophilic differentiation (CD203c, FcƐRI). UT-7 cells also showed basophilic differentiationafter MYB-GATA1 transfection. A transcriptomic study identified 9 genes deregulated by bothMYB-GATA1 and by basophilic differentiation. Induction of three of these genes (CCL23,IL1RL1 and NTRK1) was confirmed in MYB-GATA1-expressing CD34-positive cells byRTqPCR. IL-33 and NGF (Nerve Growth Factor), the ligands of IL1RL1 and NTRK1,respectively, enhanced the basophilic differentiation of MYB-GATA1-expressing UT-7 cells,thus demonstrating the importance of this pathway in basophilic differentiation of leukemiccells and CD34 positive primary cells. Finally, gene reporter assays confirmed that MYB andMYB-GATA1 activated NTRK1 and IL1RL1 transcription leading to basophilic skewing ofthe blasts. Our results highlight the role of IL-33 and NGF receptors in basophilic differentiationof normal and leukemic cells. | |
dc.language.iso | fr | |
dc.subject | Basophiles | |
dc.subject | MYB-GATA1 | |
dc.subject | Leucémie | |
dc.subject | IL1RL1 | |
dc.subject | NTRK1 | |
dc.subject.en | Basophils | |
dc.subject.en | MYB-GATA1 | |
dc.subject.en | Leukaemia | |
dc.subject.en | IL1RL1 | |
dc.subject.en | NTRK1 | |
dc.title | Mécanismes de la leucémogenèse basophile induite par la translocation X;6 avec fusion MYB-GATA1 | |
dc.title.en | MYB-GATA1 fusion promotes basophilic leukaemia : involvement of IL33 and nerve growth factor receptors | |
dc.type | Thèses de doctorat | |
dc.contributor.jurypresident | Baruchel, André | |
bordeaux.hal.laboratories | Biothérapie des maladies génétiques inflammatoires et cancers (Bordeaux) | |
bordeaux.type.institution | Bordeaux | |
bordeaux.thesis.discipline | Biologie cellulaire et physiopathologie | |
bordeaux.ecole.doctorale | École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) | |
star.origin.link | https://www.theses.fr/2016BORD0170 | |
dc.contributor.rapporteur | Leverger, Guy | |
dc.contributor.rapporteur | Delabesse, Eric | |
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