Exploration de nouvelles approches en radiothérapie interne vectorisée à l'aide d'analogues de neuropeptides

Abstract

La radiothérapie interne vectorisée (RIV) utilise des radionucléides couplés à des molécules vectrices (radiopharmaceutiques) capables de cibler des récepteurs surexprimés par les cellules tumorales ou leur microenvironnement. Parmi les approches utilisées en RIV, celle basée sur des analogues de peptides radiomarqués, comme le [177Lu]Lu-DOTATATE ou le [177Lu]Lu-PSMA, est en pleine expansion. Ces traitements s’inscrivent dans une approche théranostique personnalisée, où une molécule compagnon, marquée à l’aide d’un émetteur de positons comme le 68Ga, sert à l’imagerie en TEP en préambule à la RIV. Ce travail de Thèse explore le potentiel offert par le ciblage de deux récepteurs de neuropeptides, le récepteur NTS1 de la neurotensine et le récepteur Y1R du neuropeptide Y connus pour être surexprimés dans plusieurs cancers.Concernant le ciblage de NTS1, le design de radiopharmaceutiques peptidiques est difficile en raison de la courte demi-vie du peptide endogène neurotensine. Dans la première partie de travail, nous avons exploré l’impact d’acides aminés non naturels au sein d’analogues de la neurotensine, radiomarqués au 68Ga. L’insertion d’une alanine silylée en position N-terminale a permis de stabiliser le peptide [68Ga]Ga-JMV6659 tout en conservant un bon profil d’affinité et de sélectivité. In vivo, l’analogue [68Ga]Ga-JMV6659 a montré une excellente captation tumorale chez des souris nude porteuses d’une xénogreffe HT-29 faisant de ce composé un bon candidat pour l’imagerie TEP.Les orientations futures de la RIV nécessitent d’augmenter la dose déposée à la tumeur pour mieux contrôler la pathologie cancéreuse. Une stratégie émergente, aujourd’hui peu explorée, consiste en l’adressage nucléaire d’émetteurs thérapeutiques à faible parcours comme le terbium-161, riche en électrons Auger. Dans cette optique, , nous avons exploré la faisabilité d’un adressage nucléaire via le récepteur Y1R d’un analogue agoniste du neuropeptide Y modifié, à l’aide d’une séquence de clivage par la cathepsine B endosomale libérant par la suite une séquence d’adressage nucléaire (NLS) prise en charge par des importines cytoplasmiques assurant le transport au noyau. Ainsi, le composé Pb12 a été étudié après radiomarquage à l’111In, comme substitut au 161Tb. Les résultats obtenus sur des cellules mammaires cancéreuses MCF7 exprimant Y1R ont montré que cette technologie d’adressage nucléaire multi-étapes fonctionne ouvrant des perspectives prometteuses avec d’autres émetteurs thérapeutiques à courte portée comme les émetteurs alpha.