Carcinome adénoïde kystique du sein de type solide : une entité moléculaire distincte enrichie en mutations des gènes NOTCH et CREBBP

Abstract

Le carcinome adénoïde kystique (CAK) du sein de type solide est difficile à diagnostiquer avec certitude et à différencier des cancers du sein triple-négatifs (CSTN) basal-like, plus communs. Afin de mieux caractériser les CAK de forme solide, nous avons effectué une analyse comparative clinique, morphologique, immunohistochimique et moléculaire de 33 CAK du sein, comprenant 17 CAK solides et 16 CAK conventionnels. Les CAK de type solide présentaient une population de cellules épithéliales exclusive ou prédominante associée à une diminution de la différenciation myoépithéliale, tout en démontrant une surexpression de la protéine MYB similaire au CAK conventionnel. Une expression forte et diffuse de MYB par immunochimie a été observée dans 14/17 (82%) des CAK de type solide (H score > 150), tandis que des réarrangements de MYB ont été détectés par hybridation in situ à fluorescence (FISH) break apart chez seulement 3/16 (19%) des CAK de type solide. Inversement, une expression immunohistochimique de MYB faible n'a été observée que dans 7/204 (3%) des CSTN. Les CAK de type solide présentaient un profil transcriptomique distinct de celui des CAK classiques avec 549 gènes montrant une expression différentielle hautement significative entre les CAK classiques et les CAK de type solide [False Discovery Rate (FDR) <0,01; log2FC> |1|]. Les analyses EnrichR et Kegg Pathway ont révélé que PI3K-Akt et les voies de signalisation de l'adhésion focale étaient surexprimées de manière significative dans les CAK conventionnels par rapport aux CAK de type solide qui surexprimaient de manière significative la voie du métabolisme de l'azote. Les mutations de CREBBP et les mutations activatrices du gène NOTCH n'étaient présentes que dans les CAK de type solide, dans 5/16 (31%) des cas pour chaque gène. Les tumeurs avec des mutations activatrices de NOTCH présentaient une forte expression nucléaire diffuse de NICD1, un marqueur établi de l'activation de la voie de Notch, avec un score H médian de 150 (110-280). Les CAK de type solide différaient également des CSTN basal-like, avec moins de mutations de TP53 et un profil génomique plus stable lors de l'hybridation génomique comparative (CGH). En résumé, le CAK solide du sein est une entité moléculaire distincte de la famille des CAK et est différent du CSTN basal-like commun. Biomarqueur utile au diagnostic du carcinome adénoïde solide kystique, NOTCH pourrait également être une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans 30% des cas.