Xeroderma pigmentosum : comprendre la pigmentation en plus de l'initiation et de la progression du cancer de la peau

Abstract

Le xeroderma pigmentosum (XP) est une affection autosomique récessive avec déficience dans un système de réparation de l'ADN appelé réparation de l'excision des nucléotides (NER). Le XP comprend 7 groupes de complémentation, de XPA à XPG. Le xeroderma pigmentosum type C (XPC) est l'une des formes les plus courantes en Europe, aux Etats-Unis et au Japon. Les hétérozygotes ne sont pas affectés, alors que les homozygotes ont une sensibilité au soleil précoce et sévère qui endommage la peau et les yeux. La maladie commence au début de la vie avec la première exposition à la lumière du soleil. L'âge médian d'apparition est de 1 à 2 ans, la peau présentant rapidement les signes associés habituellement à des années d'exposition au soleil. Le terme XP fait référence au phénotype qui inclut la xérose et l'hyperpigmentation. Cependant, l'altération du phénotype pigmentaire de la peau associée aux effets du rayonnement UV, qui est parmi les premières manifestations cliniques dans la plupart des troubles NER, a été relativement négligée jusqu'à présent, sans étude systématique. En conséquence, l'objectif principal de cette thèse est d'étudier le mécanisme par lequel la déficience en protéine XPC affecte la pigmentation. Nos données cliniques ont révélé que les manifestations pigmentaires chez les patients XP-C apparaissent progressivement pour être manifestes vers l'âge de deux ans sous forme, dans les zones exposées au soleil, de nombreuses taches hypo- et hyper-pigmentées. De plus, le phénotype pigmentaire (c'est-à-dire la distribution des taches hypo- et hyper-pigmentées) des patients XP-C examiné sur une longue période de temps a révélé un profil relativement stable dans l'espace. L'analyse des zones hypo- et hyper-pigmentées de la peau chez les patients XP-C a montré que le nombre de mélanocytes et la quantité de mélanine sont significativement diminués dans la zone hypo pigmentée. L'analyse protéomique sur les taches hypo- et hyper-pigmentées a été réalisée et a permis d’identifier des voies de signalsation d’intérêt. Pour étudier en détail le mécanisme moléculaire soustendant l'effet de la déficience en XPC sur la pigmentation, nous avons utilisé la peau reconstruite humaine, qui reproduit de nombreuses caractéristiques morphologiques et moléculaires de la peau humaine. Les résultats montrent que l'extinction du gène XPC dans les mélanocytes en utilisant la technologie CRISPR/ Cas9 pourrait être utilisé comme un modèle pour reproduire la maladie en raison de la rareté des patients.