Déterminants génétiques des phénotypes structurels et vasculaires cérébraux chez l'adulte jeune et au cours de la vie

Abstract

Avec le vieillissement de la population mondiale, le nombre de nouveaux cas d'accident vasculaire cérébral (AVC) et de démence, les deux maladies neurologiques les plus fréquentes, est en constante augmentation à échelle mondiale. De plus en plus d’éléments suggèrent que des facteurs déjà présents tôt dans la vie, y compris génétiques, jouent un rôle crucial dans l'apparition de ces maladies. L’exploration de ces déterminants précoces est importante pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents et élaborer des stratégies préventives et thérapeutiques plus efficientes. Les marqueurs en imagerie par résonance magnétique (IRM) du vieillissement (vasculaire) cérébral, pouvant être mesurés de manière non invasive dans de grandes populations à tous les âges de la vie, constituent un outil majeur pour explorer ces déterminants des maladies neurologiques du sujet âgé. Dans cette thèse, nous avons exploré les déterminants génétiques des phénotypes cérébraux structurels et vasculaires chez les jeunes adultes et tout au long de la vie. Dans une première partie, nous avons exploré dans une cohorte d’adultes jeunes les déterminants génétiques des volumes sous-corticaux en IRM cérébrale, des structures impliquées dans les processus neurodégénératifs liés à l'âge. Nos résultats ont apporté de nouvelles perspectives sur les déterminants génétiques de ces volumes tout au long de la vie adulte et leur relation avec les maladies neurologiques les plus fréquentes. Dans une seconde partie, nous avons exploré les déterminants génétiques des marqueurs de maladie des petites artères cérébrales (MPAC) en IRM, de puissants prédicteurs du risque d’AVC, de déclin cognitif et de démence. Nous nous sommes intéressés en particulier à des marqueurs émergents de MPAC, en IRM de diffusion multi-shell (neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI) et en IRM structurelle (espaces périvasculaires). Nous avons mené la première étude d'association pangénomique (genome-wide association study - GWAS) sur les NODDI chez l’adulte jeune et la première GWAS des espaces périvasculaires. Ces résultats ont apporté des informations totalement nouvelles sur les mécanismes biologiques contribuant au risque de MPAC et de ses complications (AVC, démence) tout au long de la vie. Ils ont aussi permis d’explorer l’impact (causal) des facteurs de risque vasculaire sur le vieillissement vasculaire cérébral tout au long de la vie. Dans une extension de cette thèse à un phénotype plus clinique, nous avons utilisé les variants génétiques comme instruments pour explorer l'association (causale) des facteurs de risque vasculaire avec la dissection des artères cervicales (DAC), une cause majeure d'AVC ischémique chez les jeunes adultes. Par des approches de randomisation Mendélienne, nous avons mis en évidence des arguments robustes pour une relation causale entre une pression artérielle croissante et le risque de DAC et un effet protecteur des béta-bloquants.